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崔正军 三甲
崔正军 主任医师
郑大一附院 烧伤与修复重建外科

瘢痕疙瘩治疗可行性报告

一、瘢痕疙瘩研究进展

病理性瘢痕包括增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。其中,瘢痕疙瘩是皮肤损伤后引发的胶原异常积聚所致的过度瘢痕化,与增生性瘢痕不同,表现为过度生长,超过原伤口界限,侵犯邻近组织,呈瘤样增生,造成功能障碍,有好发部位,多见于有色人种,不发生退行性变化和单纯手术切除后极易复发等特点。因此,瘢痕疙瘩形成机理的研究已成为目前整形外科的探索热点。近年来,随着细胞生物学和分子生物学在瘢痕形成机理方面研究的深入以及瘢痕疙瘩动物模型的初步建立,对于瘢痕疙瘩形成机理有了较深一步的认识。(见附页)郑州大学第一附属医院烧伤与修复重建外科崔正军

二、传统的治疗方法

有手术与非手术治疗两种。 

(一)手术治疗 

增生性瘢痕一般在6个月-2年后,渐趋成熟,变软而平坦,充血消退。因此,这种瘢痕最好在6个月或1年之后,待瘢痕软化、稳定之后再行手术,效果较好。但在影响功能的部位则不应等待,而应及时切除瘢痕,松解周围组织并进行皮片或皮瓣修复。 

(二)非手术疗法

1. 加压疗法    适用于瘢痕面积大、不适宜放疗或局部药物治疗者。加压疗法的成功有三个要素:一是“早”,即创面愈合后尽早开始加压。二是“紧”,弹力套2.1-2.4kpa (16-18mmHg)为宜。三是“持久”,即保证加压的连续性。终止加压的标准为瘫痕变软、颜色转白。

2.局部药物疗法  去炎松为一种强有力的糖皮质类固醇,是目前国内、外广泛应用的最有效的增生性瘢痕的拮抗药。它通过显著减少(-球蛋白胶原酶抑制剂,从而使胶原酶充分发挥分解胶原的作用,最终加速胶原退化。

3.放射疗法  应用浅层放射线照射,对早期病变疗效较好。但由于放射线对全身的危害和对发育的不良影响,年幼者和大面积瘢痕者不宜用放射疗法。 

总之,上述瘢痕的传统治疗方法各有其优缺点,实际临床治疗效果不尽人意,这就激发我们以创新思维来治疗瘢痕疙瘩。 

三、瘢痕疙瘩的治疗新思维 

立题依据(国内外研究现状分析、当前需要解决的主要问题)

瘢痕疙瘩是当今医学界无法治愈的疾患。 

1、学术界已着手建立瘢痕疙瘩的实验动物模型,开始进行细胞生物学和分子生物学方面的病因学研究,虽有进展,仍无定论。对因治疗尚无从谈起,临床应用更是遥遥无期,估计在10年之内不可能实现。 

2、由于瘢痕疙瘩内部组织坚实,硬而无弹性,瘢痕疙瘩组织内部局部用药,无法充分实现,虽有高压注射器等,但是真正注入的有效药物很少,致使疗程长,效果不明显。

因而,目前医学界对于瘢痕疙瘩的治疗,仍是束手无策。

瘢痕疙瘩困扰着众多的患者。它突出皮肤,坚硬似骨,痛痒难忍,无法解除。好心的医生欲将之切除,结果是越切越大,个个复发,超过原切口的界限,令人无可奈何。时不我待。本课题另辟路径,采取综合措施,尽快使瘢痕疙瘩变平、变软,痛痒消失,从实际上解除成千上万瘢痕疙瘩患者的痛苦。

研究内容(目标、内容、拟解决的问题)

1、根据力学理论,把瘢痕疙瘩看作均匀、连续、各向同性的可变形的固体材料,并且处于相对的平衡状态。它在x轴(水平力)、Y轴(垂直力)上的合力均等于零,其M(弯矩)的合力也等于零。因而对瘢瘢痕疙瘩施加外力,造成拉断(断裂破坏)和剪切错动(流动破坏),以使之平衡稳定状态被破坏。而在瘢痕疙瘩的最外缘处(周围一是相对概念)也是截面骤然改变、应力集中的部位,人为地造成数个疲劳裂缝(瘢痕内切开),则是造成瘢痕疙瘩这个材料强度降低、疲劳、破坏的力学基础。

2、瘢痕疙瘩是源于真皮网状层的、呈现过度瘤样增生的良性肿瘤组织。在当前众多的抗肿瘤药物中筛选出局部应用,能抑制其过度增生的特异性药物。

3、对于瘢痕疙瘩内的缺氧状态、组织胺积聚、透明质酸积聚以及胶原纤维过度沉积等,采取一般药物对策。

4、选择使药物发挥长效的缓释剂。

5、确定不同适应症患者的用药、药量及用药顺序。

6、利用血氧饱合度分析仪测量瘢痕疙瘩内的血氧饱合度,并观测其在治疗中的变化。

7、利用高频探头的超声仪,测定瘢痕的三维图象,并观测其在治疗中的变化。解决瘢痕疙瘩的治疗问题。

四、研究方法和技术路线

力学理论    传统医学    现代医药学   崩溃    破坏肿瘤组织 切开  松解    抑制增生     促进降解     应力集中区    缓释长效     最外缘裂隙     瘢痕疙瘩     均匀、连续、各向同性的可变形的固体材料, 处于相对的平衡状态。它在X轴(水平力)、 Y轴(垂直力)上的合力均等于零, M(弯矩)的合力也等于零。 突出皮肤,坚硬似骨,痛痒难忍,无法解除 拉断(断裂破坏)和剪切错动(流动破坏)  以使之平衡稳定状态被破坏 适当压迫  防止复发  瘢痕疙瘩  变平变软   痛痒消失  研究方法、技术路线可行。  三个月平复,一年内不复发。 

五、预期结果

1、科学价值: 珠联壁合  科学综合 力学原理十传统医学十现代医药学 创新思维、另辟蹊径、实效治疗、最新成果。

2、社会效益:成千上万瘢痕疙瘩患者,痛苦难忍,求治心切。但是当今整形美容 外科学术界且治疗无方。本研究成果可在三个月之内解除其痛苦。 

3、经济效益:有病治病,治病收费,人之常情。除成本外,每例治愈,可收利润1000元人民币。 

六、超高频探头超声仪市场前景 

据一般估计,平时平均每年烧伤的发病率为总人口的5-10‰左右,其中约有1/10的病人需要住院治疗。如此计算,则全国平时平均每年烧伤病人达600万-1200万,其中有60万-120万住院烧伤病人。超高频探头超声仪作为现代医学探测体表瘢痕组织和正常皮肤微循环血流动力学的最先进的仪器,为整形外科医生研究瘢痕组织的血运、各种皮瓣的供血及其术前设计、术前和术后瘢痕和皮瓣血流动力学的变化等,提供了客观资料,当然,其市场前景也十分看好。中国医学科学院整形外科医院作为中国最大的整形外科专科医院,拥有320张床位,平均每日手术台次为50台,平均每日门诊接诊病人60人次。按平均每日进行超高频探头超声仪检查60人次,每人次收费100元人民币,每月22个工作日计算,2年可收取约300万人民币,除去水、电、配件、工作人员报酬等,2年可收回投资。并具有极高的社会效益和经济效益。  

瘢痕疙瘩的研究进展: 

1 遗传背景

流行病学调查表明有色人种如黑人和黄种人瘢痕疙瘩、增生性瘢痕的发生率明显高于白种人,其发生率分别为l/5和1/15。不仅如此,Koonin还发现瘢痕疙瘩主要发生于色素聚集的部位,而几乎不发生于手掌或脚底等色素稀少部。当脑垂体生理功能亢进如处于青春期和妊娠期时,易出现色素聚集,其发生率亦随之增高。据此,Koonin提出黑色素细胞刺激素的畸变在瘢痕疙瘩的发生中起重要作用。 

瘢痕体质者具有一定的家庭遗传倾向,王磊等报道了一瘢痕疙瘩家系,家系中4代14人,发病者5人,分别为患者(先证者),及其外祖母、母亲、姨妈、弟弟,均在不同部位如颈部、面部、肩部、上臂等经受不同外部刺激后形成瘢痕疙瘩。根据家系中连续三代出现患者,患者的双亲之一也是患者,双亲无患者时子代亦无,据此王磊等认为符合常染色体显性遗传性疾病。但多数临床观察显示其并不表现为简单的孟德尔式单基因遗传,是否属于多基因遗传疾病?目前尚未见报道。 

2  瘢痕疙瘩动物模型的建立

瘢痕疙瘩是人类所特有的病变,在其它的哺乳类动物并不发生。由于长期缺乏可靠的动物模型,关于瘢痕疙瘩的多方面研究受到极大的限制。80年代中期,瘢痕疙瘩动物模型的研究取得了突破性进展。美国学者Shetler等首次将人类瘢痕疙瘩移植到裸鼠皮下,初步发现制作瘢痕疙瘩模型的可行性。此后,这种模型在国外进展较快,国内也已经着手采用。

Shetler等将瘢痕疙瘩组织切成5—10mm长的小块,植入裸鼠背部皮下,植入组织生长良好。Estrem的实验更进一步,将瘢痕疙瘩切成llm厚的薄片及将瘢痕疙瘩的成纤维细胞培养物,分别植入裸鼠皮下,发现两周后都生成一皮下硬结。植入的组织块除都保持了原来的组织学及生化特点外,并均能建立与原瘢痕疙瘩相似的血液循环。Waki首次应用此模型研究了青霉胺、皮质类固醇等药物对瘢痕疙瘩的治疗作用。此后,Sean应用此模型进行了病理性瘢痕的导向治疗,取得了较为满意的结果。 

国内一些学者也先后在上述动物模型的基础上探讨了TNF-a,皮质类固醇等药物对病理性瘢痕的治疗作用机理。 

李荟元等研究发现:造成兔耳腹面皮肤全层创伤可以产生类似人增生性瘢痕样病理改变,且增生组织对IFN-c、TGF-b的反应与人增生性瘢痕的反应相同。该研究为病理性瘢痕动物模型的建立提供了一条新的思路。 

可以预计,动物模型的建立和不断发展将为今后瘢痕疙瘩的病因研究起到积极的推动作用。 

3  瘢痕疙瘩成纤维细胞的生物学功能异常

瘢痕疙瘩的主要病理特点表现为细胞外基质(ECM)的过度沉积。而过度沉积的ECM成份,如胶原蛋白、氨基己糖多糖、弹性蛋白、纤维粘连蛋白等,主要是由其中的成纤维细胞合成或分泌。透射电镜发现瘢痕疙瘩中成纤维细胞的密度和活性均增高。瘢痕疙瘩中可见较多的肌成纤维细胞并构成其主要细胞成份,而成熟瘢痕中成纤维细胞较少,且大多数为中、晚期细胞。可见成纤维细胞是创面愈合、瘢痕形成、增生和挛缩的功能性细胞,其增殖、活化、分化的异常直接导致病理性瘢痕的形成。 

关于肉芽组织及病理性瘢痕发展早期所见到的增殖的成纤维细胞的来源研究表明,肉芽组织较正常真皮和晚期瘢痕表现出增生的微血管网,新增生的成纤维细胞由肉芽组织中增生的微血管内末梢的外周细胞、内皮细胞分化而来。由于病理性瘢痕组织中微血管的阻塞,导致肉芽组织中新增生的成纤维细胞及产生的促细胞分裂因子不会被血流带走。Darby的研究也发现,肌成纤维细胞并非来源于血管外膜细胞的分化,而是来自局部的成纤维细胞。由此可见,瘢痕疙瘩中成纤维细胞是在微环境中各种生长刺激因子的调控下,由病损部位的组织细胞分化、活化、增殖而来。 

尽管体外培养的瘢痕疙瘩和正常皮肤成纤维细胞在形态上并无明显差异,但两者表现出来的生物学活性却不尽相同。瘢痕疙瘩增生部成纤维细胞在低血清浓度下(1%胎牛血清)能生长,而正常皮肤成纤维细胞及瘢痕疙瘩老化部、浸润部生长则受抑制。这提示瘢痕疙瘩成纤维细胞对血清生长因子的依赖性降低,这可能是增生部成纤维细胞为适应环境内部发生改变,而获得了耐受低血清的能力,使成纤维细胞在因血管闭塞而血供不足及缺氧的情况下仍能生长。体外培养的瘢痕疙瘩和正常皮肤成纤维细胞对外源性TGF-bl、IL-lb及类固醇激素的反应性经研究证实亦差异显著。

由于各类成纤维细胞表现出不同的生物学活性,因此人们便提出了成纤维细胞具有不同的表现型即成纤维细胞的异质性。近年来,越来越多的证据表明:不同来源的成纤维细胞具有不同的表型,其表型的不同主要表现在对细胞因子反应性的不同上。有人认为导致成纤维细胞表型变化的原因,是由于细胞生存的环境条件差异所致。在创伤愈合过程中,有许多细胞因子的参与,使损伤和炎症部位长时间受到细胞因子的作用,结果可能导致某一改变了表型的成纤维细胞群或亚群的形成。由于某些特定表型的产生,导致愈合的最终结果是病理性瘢痕而非正常的伤口愈合瘢痕。应该指出的是,细胞因子对细胞的生物学作用,都是通过其受体介导产生。因此,不同表型的成纤维细胞反应性的差异是否是由其受体间差异所决定,尚有待研究。 

4 胶原代谢障碍 

瘢痕疙瘩被视为源于真皮网状层的一种良性肿瘤,以真皮纤维化和间质胶原蛋白过度沉积为特征。沉积的胶原构成粗大、不规则的胶原束,呈漩涡状分布于真皮层。 

体外培养的瘢痕疙瘩成纤维细胞胶原合成旺盛已被众多实验所证实。David W比较了瘢痕疙瘩、增生性瘢痕及正常皮肤成纤维细胞的胶原合成差异,发现两种病理性瘢痕的I型前胶原基因转录增强,同时瘢痕疙瘩还表现为I/III型胶原蛋白的比例增高,且I型前肢原mRNA的稳态水平提高。这说明,瘢痕疙瘩I型胶原蛋白基因的表达受转录前和转录后两种方式调控。 

过度沉积的胶原不仅与胶原合成旺盛有关,还表现为胶原蛋白降解减少。间质胶原酶特异性作用于I型胶原的前al和前a2位点,使其长度降解至3/4和1/4,更易于被金属蛋白酶进一步降解。病理性瘢痕与正常皮肤相比,其成纤维细胞的胶原酶活性明显降低,且胶原酶mRNA的水平较正常皮肤亦明显降低。

尽管对于瘢痕疙瘩的胶原代谢障碍的研究取得了一定的进展,但其确切发生机理目前仍不甚清楚,但毋庸质疑应用现代分子生物学技术探讨胶原代谢调控的异常,势必将有助于我们揭示瘢痕疙瘩形成机理的奥秘。 

5  细胞因子及相关机制的研究

细胞因子是指由活化的免疫细胞和某些基质细胞所分泌,介导和调节免疫和炎症反应的小分子多肽。作为细胞与细胞外基质间一种重要的信号转导物,某些细胞因子在瘢痕疙瘩的形成过程中发挥着重要的作用。 

5.1  转化生长因子((TGF-b)是目前已知的与瘢痕过度形成关系最密切的细胞因子。它与细胞表面特异性的受体结合,导致调节蛋白的丝氨酸和苏氨酸残基磷酸化,从而激活I型前胶原基因5ˊ端特异性的启动子启动基因的表达。

TGF-b的主要生物学功能是调节细胞的增殖和结缔组织的合成。在成纤维细胞中,TGF-b刺激细胞外基质蛋白的合成与沉积,抑制胶原酶的产生,并能增加胶原酶抑制剂——含金属蛋白酶(TIMP I、II)和a2巨球蛋白的组织抑制剂的产生。TGF-b还能拮抗某些细胞因子的致丝裂作用,还是成纤维细胞和单核细胞的有效趋化剂。

在瘢痕疙瘩中,TGF-b的浓度明显增高,且其成纤维细胞对TGF-b的敏感性亦显著增高。5.0ng/m1的TGF-bl就能显著刺激体外培养的瘢痕疙瘩成纤维细胞的DNA合成及胶原蛋白基因的表达,正常皮肤成纤维细胞则对此浓度的TGF-bl几无反应。同时,TGF-bl介导的胶原蛋白合成的增加伴随着I型前胶原mRNA水平的提高。这表明:TGF-bl是在转录前水平对胶原合成进行调控。Peter等通过免疫组化及原位斑点杂交显示:在伤后肉芽组织及20个月后的增生性瘢痕中均可见大量TGF-bl和TGF-b2受体表达强阳性的成纤维细胞。他认为:在深部创伤的愈合过程中,在受伤部位形成暂时性TGF-b高反应性成纤维细胞的聚集。病理性瘢痕的形成是因为在肉芽组织中这群TGF-b受体表达强阳性的成纤维细胞长时间存在而不退化,从而导致持续性正反馈调节所致。

5.2  血小板衍化生长因子(PDGF)为血清中致丝裂活性的主要来源。主要由血小板a颗粒释放。PDGF有AA、AB、BB三种亚型,参与胶原合成及间质胶原酶的活化。体外实验研究证实,与正常皮肤成纤维细胞相比较,瘢痕疙瘩成纤维细胞表现出对PDGF的敏感性提高,其原因是细胞表面的PDGFa受体的数量增加。

5.3  c-干扰素(c-IFN)是目前一种比较明确的负性调控因子,能抑制病理性瘢痕成纤维细胞增殖,下调I、III型胶原基因的表达,并促进胶原酶的产生。具体机理可能是IFN与受体结合后,引发核因子—l结合位点水平下调,从而抑制胶原基因的表达。

5.4  白细胞介素—1(IL—1)是由巨噬细胞所分泌的多肽类细胞因子,能刺激成纤维细胞的增殖及胶原合成,在肉芽组织及病理性瘢痕组织内均有较强表达。有研究提示,瘢痕疙瘩不同病理部位的成纤维细胞及正常皮肤成纤维细胞对IL—1b反应性不同。 IL—1b能刺激正常皮肤成纤维细胞的生长,却抑制增生部成纤维细胞的生长,而对老化部、浸润部成纤维细胞没有明显的影响。据此,作者认为 IL—1b对不同成纤维细胞似乎存在双向调控。

其它一些细胞因子如表皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子、肿瘤坏死因子在瘢疙瘩的发生过程中也都发挥着重要的作用。但值得一提的是细胞因子具有网络性特点,它们相互诱生,相互调节受体的表达,生物活性之间相互影响。因此,不能孤立地讨论某种因子的作用。

综上所述,瘢痕疙瘩的形成受到多种因素的影响。鉴于瘢痕疙瘩具有一定的家族遗传倾向,且可能是多个基因与外源性因素共同作用的结果。要揭示其病因,进行相关致病基因的克隆及定位则具有极其重要的意义。这也将成为人类最终揭示瘢痕疙瘩病因的决定性步骤。

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