恶性气管食管瘘的研究进展

恶性气管食管瘘（malignant tracheoesophageal fistula，MTEF）是恶性肿瘤累及气管或支气管壁及食管而引起的气管、支气管等呼吸道与食管的病理性交通。MTEF是起源于食管、肺等部位恶性肿瘤的严重并发症，如果不进行有效治疗，营养不良、反复误吸及肺炎发作会导致病情迅速恶化甚至死亡。现对MTEF的诊疗进展作一综述。

1．发生率与发生位置

晚期恶性肿瘤合并MTEF的发生率在5%～10%之间，而其中大约77%的MTEF与食管癌相关，16%与肺部肿瘤有关，其他肿瘤例如恶性淋巴结转移、甲状腺及喉癌只占较少的部分^[1-2]。一般多见于男性，据报道男女比例为4.1：1～4.3：1，平均年龄为56.7岁（21～90岁）^[1]。MTEF往往发生于食管与主支气管或次级支气管。Balazs等^[1] 通过对264例MTEF患者的研究，具体描述了MTEF的肿瘤长度、食管位置及气管位置及瘘的形态学等特征：①平均肿瘤长度7.6 cm（2～18 cm；SD：4.25 cm；95% CI：7.1～8.2 cm）；②食管原发肿瘤位置为胸上段46例（17.4%），胸中段 186例(70.5%)，胸下段31例（11.7%），全食管受侵1例（0.4%）；③呼吸道瘘口位置在气管85例（32.2%），隆突35例（13.3%），右主支气管118（44.7%），左主支气管 22（8.3%），肺实质 4（1.5%）；④形态学表现为狭窄变形者180例（68.2%），轴偏向、成角21例（7.9%），坏死空洞53例（13.3%），外压变形28例（10.6%）。

2. 病因

大多数MTEF由于肿瘤侵袭或是因为肿瘤治疗手段如手术、放疗、激光治疗、化疗、内镜检查或既往置入支架自发性产生^[3]。与MTEF关联的肿瘤依次为食管癌、肺癌、气管癌、甲状腺癌以及包括淋巴结转移在内的其他肿瘤^[4]。据Balazs等报道264例MTEF中所述病理类型，鳞癌232例，占87.9%，腺癌18例，占6.8%，间变性癌6例，占2.3%，霍奇金淋巴瘤1例，占0.4%，胃肠间质瘤1例，占0.4%，小细胞癌3例，占1.1%，其他未标明3例，占1.1%^[1]。近期有研究报道，新型抗血管生成药物如贝伐单抗可导致MTEF发生率升高。Spigel等^[5]发表了两个独立的关于小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）和非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的放化疗联合血管生成抑制剂贝伐单抗的Ⅱ期临床试验结果。在第一项临床试验中共有29例局限期SCLC患者，2例患者发生MTEF，1例死于呼吸消化道出血；另一项临床试验中，5例局部晚期NSCLC患者入组，其中2例发生MTEF。为此，两项试验均提前终止。

3. 诊断

气管食管瘘最初多表现为气管分泌物突然增多，吞咽后阵发性呛咳、咳出食物残渣等临床表现多有发生；对于反复发生的相同部位肺部感染、不明原因的呛咳等有必要排除气管食管瘘。胸部X线片显示食管壁外纤细的空气远端扩张是气管食管瘘的特异性标志；而且，平片也会显示支气管造口袖口凸现到气管腔之外。CT扫描能显示气管与食管之间的裂隙位置。

支气管镜和食管镜检查有助于瘘口位置和大小的确定。易于弯曲的支气管镜可以伸入支气管造口袖口的狭窄处并可在退出时完全看见气管膜壁的裂隙。通过支气管镜观察气管时，可以通过食管镜注入亚甲兰或空气，可以鉴别细小的气管食管瘘。应用硬质的支气管镜能评价气道损害的程度，精确定位瘘的位置及其距离声带、支气管造口与隆突的距离，以决定是否能进行手术切除及是否需要重建隆突^[2,6]。

4. 治疗

Balazs等^[1]报道了264例患者在诊断瘘存在的同时有90.5%的患者发生了不同部位的转移，淋巴结转移包括颈部6.1%（16）、纵隔88.6%（234）、腹部12.5%（33）、腹膜后区1.5%（4），远处器官转移包括肺13.6%（36例）、胸膜1.1%（3例）、心包1.1%（3例）、肝脏11%（29例）、腹膜1.5%（4例）和其他部位1.5%（4例）。与此同时，Rodriguez和Diaz-Jimenez ^[7]的回顾性分析显示，一旦发生MTEF后往往预后不良，大多数患者1个月内死于呼吸道感染和营养不良。据此大多数的治疗措施以姑息症状和改善生活质量为目的。治疗需要根据患者进行个体化选择，包括支架置入术、瘘管切除和修补、食管旷置和旁路替代、放疗及内科药物治疗等。

4.1 支架置入术

支架置入术一般包括食管支架置入术、气管与支气管支架置入术、食管与气管同步支架置入术等。随着介入治疗技术的进步，对于发现早、瘘口小的食管气管瘘，带膜的食管支架置入术可以封堵瘘口，可防止食物及分泌物通过瘘口污染呼吸道，降低吸入性肺炎的发生率，并解除食管狭窄、恢复进食^[8]。该方法创伤小，易耐受，操作方便，但放置时会有出血、疼痛、放置失败的情况；置入术后会有出血（6.3%）、吸入性肺炎（3.4%）、气管压迫（1.7%）等严重并发症和胸痛（94.8%）、肿瘤蔓延（16.7%）、支架移位（9.8%）、胃食管反流（3.4%）、支架置入失败（3.4%）、呃逆（3.4%）、异物感(1.1%) 等轻度并发症^[9]。同时，可根据瘘的位置分别选择气管与支气管支架置入术、食管与气管同步支架置入术等。

4.2 外科手术修补瘘口。

手术切除MTEF在恶性瘘管存在的情况下是非常困难的，尽管联合食管旷置等其他外科手段，但预后不良并伴较高的死亡率^[7]。对于高位气管食管瘘，可采用胸锁乳突肌前缘斜切口, 直接对瘘口进行外科修补。Migliore和Choong^[10]通过个案报道了通过颈部切口在瘘口处将食管气管分离开，然后对两个瘘口进行分别双层缝合，再用胸锁乳突肌肌瓣放置于瘘口处对修复进行进一步加固，该患者术后恢复较好。不过，个案的成功并不代表所有的气管食管瘘患者都有接受外科手术修补瘘口的机会或是能从中获取益处。

4.3 旷置食管、食管胃经胸骨后途径颈部吻合

该手术方法相对于直接修补瘘口属于姑息治疗，在患者不能应用支架置入治疗的情况下，以最小的创伤、最小的风险下，保证患者能够经口进食，提高患者生活质量。即便术后出现咳嗽、囊肿等需要第2次手术修补瘘口，患者能够经口进食，且一般状况也能得以改善，手术风险较前降低。该方法适用于多次行支架治疗失败，患者体质较差不能耐受创伤大手术者，或者已行开胸手术修补但未治愈者。该手术方法的缺点是由于消化道的正常解剖结构改变，致患者一次性进食量减少、胃食管反流、吻合口狭窄进食阻挡、吞咽功能不全、声门下狭窄等并发症，但这些并发症多数还是可分别通过少食多餐、睡眠时头高脚低位、食管扩张术、前环状软骨切开并肋骨移植、消化功能修复等方法来解决^[11]。Jaspal等^[4]报道食管旷置常伴有较为复杂和病态的结果，但是，一旦成功，患者可经口进食，能够提高生活质量。

4.4 化疗和放疗

在放疗医师的传统概念中，食管癌一旦发生气管食管瘘就是放疗的绝对禁忌证，但随着放射生物学的进步，在动物实验中发现，低剂量率的照射，可以使部分组织细胞产生增殖，而不是凋亡，放疗诱导局部产生炎症反应进而形成瘢痕封住瘘口，使得放疗成为治疗MTEF的一种治疗手段，研究证实了放化疗等治疗可提高此类患者的生存率^[11-12]。早期研究显示曾有放疗使MTEF瘘口封闭，不过多为数个病例的个案报道，近年来的研究表明，同步放化疗尽管有明显的不良反应，但可有效封闭瘘口、为患者提供存活机会。Muto等^[12]报道了24例MTEF患者应用放化疗治疗后的结果，其中17例（71.8%）获得了瘘口愈合，中位生存时间达到了238 d。Koike等^[13]报道了16例MTEF的结果，其中11例（69%）接受60 Gy照射，5例接受了40～58 Gy照射后因急性不良反应而停止，在后来的随访中7例患者（43.8%）瘘口消失，该组患者的中位生存期达8.5个月（约255 d）。上述2项研究的不良反应包括中重度血细胞下降、吞咽困难及肺部感染等，尽管存在急性不良反应，但同步放化疗显示出使MTEF愈合的有效性。

4.5 生长抑素

由于胃肠道有生长抑素的高亲和力受体，生长抑素类似物盐酸奥曲肽能够抑制唾液、胃液、胰液和胆汁的分泌，使瘘口减少刺激，促进瘘口愈合, 并且生长抑素具有抗肿瘤和抗血管生成的作用^[14]，且皮下注射生长抑素已经被成功应用于促进各种形式的胃肠道吻合口瘘。因此Nylen等^[15]通过给食管气管瘘的患者皮下注射生长抑素，2例患者分别在治疗30和46 d后通过钡餐造影证实瘘口愈合。这种方法治疗食管气管瘘，创伤小、风险小，患者均能耐受，但是治疗时间长，并且仅是个别病例应用得到了好的效果，疗效有待于进一步证实。

5.预后

文献报道发生MTEF的患者如果仅行支持治疗，其中位生存期仅为1～6周，应用气管支架、食管支架和气管与食管双支架的患者平均生存期为177.3～236.6 d^[2,9,16]，应用放化疗治疗MTEF的患者其中位生存期达238～255 d^[12-13]。

6.结语

对于合并MTEF的患者进行支架置入治疗、放化疗及其他有效的治疗手段可以延长这部分患者的生存期，改善生活质量。化放疗不是MTEF的绝对禁忌证，尽管可能会合并急性不良反应，但如果能够成功控制瘘口，可使一般情况好、无远处转移的患者获得较长的生存期。

参考文献

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