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邓运宗 三甲
邓运宗 副主任医师
河南中医药大学第三附属医院 肿瘤科

克唑替尼治疗ALK阳性的晚期肺癌疗效优于标准化疗


既往单组研究显示,间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因的染色体重排与口服酪氨酸激酶抑制剂ALK靶向药物克唑替尼(crizotinib)明显的临床应答相关。然而克唑替尼的疗效是否优于标准化疗方案尚未明确。美国波士顿 Mas -sachusetts 总医院癌症中心的 Shaw医生等人进行了深入研究,他们发现,对于那些经既往治疗的、ALK基因发生重排的晚期非小细胞肺癌患者,克唑替尼治疗效果优于标准化疗方案。相关论文发表于国际权威杂志NEJM2013年6月在线版上。河南中医药大学第三附属医院肿瘤科邓运宗

研究人员开展了一项3期、开放标签试验,在347例接受过一次基于铂方案治疗的局部晚期或转移性ALK阳性肺癌患者中比较了克唑替尼VS化疗的疗效。患者经随机分组,分别接受口服克唑替尼(250 mg)每天两次或每3周接受培美曲塞(500 mg 每平米体表)或多西他奇(75 mg 每平米体表)静脉化疗。化疗组患者出现进展后则交叉进入克唑替尼治疗组,并作为独立研究的一部分。试验主要终点为无进展生存期。

结果显示,克唑替尼治疗组和化疗组的中位无进展生存期分别为7.7月和3.0个月(克唑替尼组进展或死亡危险比为0.49; 95% 置信区间[CI], 0.37 至0.64; P<0.001)。克唑替尼治疗组应答率为65% (95% CI, 58 to 72),与之相比化疗组则为20% (95% CI, 14 to 26) (P<0.001)。总生存率中期分析显示,无组间显著差异(克唑替尼组危险比,1.02; 95% CI, 0.68 to 1.54; P=0.54)。克唑替尼组常见不良反应为视觉障碍,胃肠副作用,肝转氨酶水平升高,而化疗组的常见不良反应则为疲劳,脱发,呼吸困难。患者报道与化疗组相比,克唑替尼组患者肺癌症状得到更多缓解,个人生活总质量也得到改善。
研究人员由此得出结论,对于那些经既往治疗的、ALK基因发生重排的晚期非小细胞肺癌患者,克唑替尼治疗优于标准化疗方案。

点评:

辉瑞公司的XALKORI (crizotinib)胶囊获得美国食品药品管理局(FDA)批准,这是第一个对间变性淋巴瘤激酶(ALK)进行靶向治疗的药品,用于治疗通过FDA批准的检测方法诊断为ALK阳性的局部晚期或转移的非小细胞肺癌(NSCLC)。克唑替尼是ALK和c-MET基因或其变异体的双重阻断剂。两项多中心单臂临床试验显示,对于ALK阳性的NSCLC患者,克唑替尼具有显着的治疗活性。

2012版NCCN指南推荐对于ALK阳性的NSCLC患者一线治疗可选择克唑替尼。2011年8月美国FDA批准克唑替尼用于局部晚期或转移性ALK阳性NSCLC的一线治疗。

近年来,EML4-ALK已成为靶向治疗研究的新宠。在NSCLC患者中,ALK重排的阳性率大约为3%~5%,在腺癌、从未吸烟或少量吸烟的患者中EML4-ALK 融合的几率高,且与ALK阴性的NSCLC患者相比,ALK阳性患者年龄较轻,但预后较差。
克唑替尼是否可用于二线治疗?目前一项正在进行的随机Ⅲ期临床研究(PROFILE1007)对克唑替尼与其他二线治疗方案进行了比较,我们也期待结果的发表

克唑替尼加入一线治疗无疑是NSCLC患者靶向治疗的一项重大突破,但是尽管有效率比较高(>80%),但克唑替尼
治疗有效的患者通常在用药1年后就会发生耐药,所以探明克唑替尼耐药机制及如何克服耐药仍有待进一步研究探索。
邓运宗
邓运宗 副主任医师
河南中医药大学第三附属医院 肿瘤科
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