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邓运宗 三甲
邓运宗 副主任医师
河南中医药大学第三附属医院 肿瘤科

乳腺癌外科治疗相关问题的认识与思考

乳腺癌的治疗已经从 20 世纪 60 年代的单一解剖生物学模式转化到社会一心理 - 生物学模式,治疗模式更趋于人性化,其突出表现在保留乳房手术 (hreast-conserving surgery,BCS) 模式和前哨淋巴结活检 (sentinel lymph node biopsy,SLNB) 技术的开展、成熟及应用方面。以最小的有效性治疗达到最佳的临床疗效,已经成为医师和患者所共同追求的最高境界,而临床实践中如何把握尺度实现这一理想的境界,是我们应该不断思考的问题。河南中医药大学第三附属医院肿瘤科邓运宗

一、局部外科治疗

(一)术式选择的基本原则

乳腺癌的局部外科治疗方式有 BCS、乳房切除手术(包括皮下乳腺切除)以及乳房切除术后的乳房重建术。在不降低远期生存的前提下,为患者选择最合理的手术方式,以最大限度地保留乳房的形态美,提高患者的自信心,使患者能够尽早回归正常的生活工作状态。

自 20 世纪 80 年代以来,国内外大宗的回顾性与前瞻性随机对照研究结果显示,与行乳房切除手术的患者比较,行 BCS 的患者局部复发率略高,但总生存率是一致的。必须强调的是,这一结论是对于选择性病例而言。在乳腺癌患者中,哪些患者适合 BCS,哪些患者必须接受乳房切除手术,各种不同机构或团体的“规范”或“指南”都有明确的界定。

在对乳腺癌患者进行术式选择时,首先要根据患者的临床病理及免疫组化结果,遵循“规范”划定可供选择的术式框架:其次,需要依据患者对治疗结果的期望与经济承受能力,确定术式的选择方向;最后,依据可供医师利用的医疗设备资源与技术条件,实施具体的术式。

我们认为,乳腺癌患者选择 BCS 必须同时满足以下 4 项支持条件,即 (1) 患者有对保留乳房的渴求和对生活质量的要求;(2)有获得与根治性乳房切除术生存率相同的循证医学证据支持;(3)有确保术后复发率与根治性乳房切除术相似的技术支持;(4)有使保留的乳房具有一定美学效果的临床病理条件支持。

如果不能同时满足以上 4 项支持条件,则是乳房切除的指征。在乳腺癌临床治疗过程中,BCS 的指征似乎有不断拓宽的趋势。2013 年,St. Gallen 专家组回顾性分析了一系列 BCS 的潜在禁忌证,发现不同国家对这些禁忌证的范围存在差异。大多数专家认为,年龄≤30 岁、弥漫性微小钙化、多灶性、阳性家族史和不良生物学行为均不是 BCS 的绝对禁忌证。

在具体的临床实践中,我们应该有分析地应用“共识”。如果弥漫性钙化仅局限于瘤体内,当然不会影响保留乳房的冶疗:如果弥漫性钙化分布于肿瘤外,不在同一象限,则需要行乳房切除。当两个病灶位于乳房同一象限且乳房体积较大时,双病灶本身不会影响 BCS:而如果两个病灶位于不同象限且乳房体积较小,则无法保证 BCS 后乳房形态美的要求,则不应行 BCS。

(二)新辅助化疗对 BCS 的影响

新辅助化疗(术前化疗)确实可以提高原发性肝癌和肺癌等内脏肿瘤的手术切除率,但对位于体表的乳腺癌而言,新辅助化疗的这一优势并不突出。由于新辅助化疗可使肿瘤缩小,但非“冰融化”一样均匀地向心性缩小。因此,新辅助化疗是否可以提高 BCS 的概率,目前尚有异议。但如果说新辅助化疗是提高 BCS 安全性的措施则是肯定的。也就是说,乳腺癌患者新辅助化疗后进行 BCS,手术安全切缘应根据化疗前肿瘤大小而确定,从而提高手术切缘的安全性。

(三)BCS 的几点技术细节

BCS 应注意手术切口的设计和腺体组织切除量的合理性等,以达到降低局部复发率与手术后乳房形态美的最佳统一。

1.切口设计:外科医师应对乳房形态美要求有充分的认识,在良好暴露达到标准切除范围的基础上,尽量减少对乳房形态美的影响,这也是切口设计的基本要求。基本设计理念包括:(1) 原则上尽量符合 Langer 线走行规律,对乳头水平以上的肿瘤,尽量避免应用传统的放射状切口:但对乳头水平以下,尤其是乳头下方的肿瘤,在需要切除的组织量较大时,放射状切口可更好地保证乳头位置与形态。

(2) 对于非近腋窝的乳尾部肿瘤,尽量不采用乳房与腋窝的同一切口。(3) 在肿瘤未累及表面皮肤及皮下脂肪组织时,一般不需要切除肿瘤表面的皮肤。

2.腺体组织的切除量:有研究显示,超过 30% BCS 患者术后美学效果不佳,其主要原因是腺体组织的切除量。乳腺癌保留乳房的手术方式有肿瘤扩大切除术和 1/4 象限切除术等,其术式的不同主要反映在对肿瘤周围腺体组织的切除量上。象限切除术对乳房的形态肯定是有影响的,多数难以保证乳房的形态美。肿瘤扩大切除术是保留乳房手术的基本术式,但究竟如何扩大,有学者坚持切缘应该距肿瘤≥2 cm。

从临床实践看,如果 1 个直径 3 cm 的立体肿瘤实体,在其周围立体切除 2 cm,其实就是需要切除直径 7 cm 的包含肿瘤的立体腺体组织,这难以保证中等大小乳房患者术后的形态美。荷兰阿姆斯特丹 VU 医学中心对乳腺癌腺体组织的切除量进行了一项研究,目的是制订适当的可计算切除率 (calculated resection ratio,CRR),以保证乳腺癌患者术后的最佳美学效果。

该研究制订了以下参数来定量计算 CRR:(1)最佳切除量 (optimal resection volume,ORV):肿瘤的球形体积加上切缘 1.0 cm 的正常乳腺组织;(2) 切除总量(total resection volume,TRV):手术标本的椭圆形体积。CRR= TRV/ORV,当 CRR =1 时为最佳切除量,当 CRR <2 时为合理的手术切除乳腺组织量。而在临床实践中,过分强调肿瘤与切缘的距离是没有必要的。

其实,BCS 的基础保障是放疗,中等剂量的放疗可有效地杀灭镜下微小癌灶,但难以控制肉眼可见的癌灶。这也就是说,不是因为外科技术的进步,而是有放疗技术的保障才使乳腺癌 BCS 成为可能。因此,保证乳腺癌手术切缘安全的基本要求有:(1) 以肿瘤切除后残腔切缘组织不见肿瘤残留为基本原则;(2) 应用随机取样的方法,在术区的残壁上,以点状取材、术中行快速病理组织学检查评价切缘的安全性;(3) 尽量保证乳房的形态美,术后再对大体标本进行切缘的组织学评价。

切缘的安全首先是切缘病理组织学检查没有浸润癌成分。当切缘有导管内癌成分时,切缘距离肿瘤的边缘应≥2 mm,同时要求术后钼靶摄影检查证实没有钙化灶残留:当切缘有小叶原位癌时,尽管多数研究结论是不需要再行扩大切除,但从医者的安全意识及患者的心理承受能力的角度出发,重复切除还是必要的:当切缘有非典型增生时,不是再次手术扩大切除的指征。

3.乳房自体腺体重塑技术:即乳腺肿瘤切除术后,将乳房其他部位的腺体组织带蒂移位进行乳房形态重塑的技术。这一方法本身没有很高的技术含金量,但涉及两个方面的问题:一是行组织移位重塑者必须有足够的腺体组织量:二是组织移位将使瘤床组织内容发生改变,保留乳房术后放疗的瘤床定位将是一个新的需要研究的课题。

4.乳头、乳晕的保留:目前的研究结果表明,对于选择性病例而言,无论是从技术层面还是从对远期生存率影响方面,乳腺癌保留乳头、乳晕的乳房切除术(皮下腺体切除术)均是切实可行的。但从临床应用角度看,保留乳头、乳晕的手术如果不与乳房重建相结合,其实际意义不突出。

二、区域外科治疗

1.SLNB 技术的产生与临床应用导向:随着对乳腺癌的深入研究,人们发现,约 70% 可手术的乳腺癌患者不能从淋巴结清除术中获益(pNO 患者),即清除非转移性淋巴结没有任何正面的临床效应。为了准确预测区域淋巴结转移状况,安全地缩小乳腺癌区域外科的手术范围,最大程度地降低术后并发症,SLNB 技术应运而生。

Krag 等首次报道了 SLNB 应用于乳腺癌治疗的临床研究结果引起了世界范围的广泛关注;2005 年美国临床肿瘤学会 (American Society of Clinical Oncology,ASCO) 指南便推荐临床应用 SLNB;2006 年,NCCN 指南对临床 I、Ⅱ期乳腺癌患者推荐进行 SLNB。

2010 年,美国乳腺与肠道外科辅助治疗研究组 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project,NSABP) B32 试验研究结果显示,SLNB 与腋淋巴结清除术(all-axillary node disseCtion,ALND) 的 8 年无瘤生存率(disease-free survival,DFS)与总生存率 (overall survival,Os) 差异无统计学意义(P>0.05)。2011 年,美国肿瘤外科医师学会研究组(Americ.an College of Surgeons Oncology Group,ACOSOG) Z0011 试验结果显示,SLNB 与 ALND 的局部复发(loco-regional recurrence,LRR)、DFS 和 Os 差异无统计学意义(P>0.05)。

2010 年 NCCN 指南推荐,I、Ⅱ期乳腺癌必须先行 SLNB。2011 版中国抗癌协会乳腺癌专业委员会 (Chinese Anti-CanCer Association,Committee of Breast Cancer Societv,CACA-CBCS) 指南推荐,循证医学 I 级证据证实,乳腺癌 SLNB 是一项腋窝准确分期的活检技术。

SLNB 可准确确定腋淋巴结转移状况,其替代 ALN 可使乳腺癌患者上肢水肿并发症的发生率显著降低:对 SLN 阴性患者,SLNB 替代 ALND 的腋窝复发率低,可以免除 ALND 或腋区放疗。国内于 20 世纪 90 年代末开始了乳腺癌 SLNB 对腋淋巴结转移状况预测价值的临床研究,2000 年开始陆续报道了验证阶段的研究结果。

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会的 CBCSGool(山东省肿瘤医院牵头的多中心随机分组临床试验)研究结果显示,SLNB 替代 ALND 是一项安全的腋淋巴结处理技术。NCCN 乳腺癌临床实践指南中国版推荐,如果拥有一支经验丰富的 SLNB 团队,且患者适合行 SLNB,则 SLNB 是进行腋淋巴结分期的首选方法。

2.SLNB 假阴性及其对 N 分期影响的临床意义:为了确切了解我国乳腺癌 SLNB 验证阶段的研究结果,总结分析乳腺癌 SLNB 研究的重要数据,我们曾对中国进行 SLNB 临床研究的相关文献进行 Meta 分析,结果显示,6 282 例乳腺癌患者的 SLNB 成功率为 90.82%,假阴性率为 9.69% (0 -25%)。

其中采用染料法检测 4 715 例,SLN 假阴性率为 10.01%;同位素法检测 655 例,SLN 假阴性率为 9.88%;染料法联合同位素法检测 912 例,假阴性率为 8.23%:染料法、同位素法、染料法联合同位素法的 SLN 假阴性率差异无统计学意义 (P:0.386)。全组患者的 N 分期低估率为 4.54%。

Kim 等和 Lyman 等对 SLNB 队列研究的 Meta 分析显示,69 项研究的 10 000 余例患者中,SLN 的假阴性率为 8.4%(0-29%)。有研究表明,SLNB 的成功率可随临床医师经验的积累而提高,但 SLNB 的成功率与假阴性的发生率无明显的相关性,而与 SLNB 的年代有关。

SLNB 假阴性与患者远期生存率的关系才是影响 ALND 手术范围的重要因素。理论上,SLNB 假阴性的乳腺癌患者可能遗留已经有转移的淋巴结,从而使区域淋巴结的复发率升高,而区域复发是降低远期生存率的潜在危险因素。目前的研究结果显示,对于 CNO 的乳腺癌患者,在明确 SLN 阴性的情况下,SLNB 替代 ALND 没有降低 DFS 和 Os。

理论上,SLNB 假阴性没有影响远期生存率的原因可能为:(1)BCS 后的全乳放疗提高了区域控制率;(2) 有效的全身辅助治疗减少了区域复发率;(3) 淋巴结微转移灶长期处于隐匿状态。这些可能会部分或者全部抵消 SLN 假阴性的生存风险。2013 年 St.Gallen 专家共识认为,SLN 阴性乳腺癌可免行腋窝淋巴结清除术:1 -2 个 SLN 阳性的患者保留乳房加辅助放疗免行 ALND,全乳房切除不行放疗的患者应行 ALND,但对于全乳房切除加辅助放疗的患者尚未达成共识。

由此可以看出,腋窝淋巴结的处理也是受放疗或其他综合治疗因素的制约。同时,我们应该看到,多中心随机分组的前瞻性临床研究单位均为大的医疗机构,综合治疗水平高,治疗质量有保证,而我国初次接受治疗的多数乳腺癌患者所处的医疗条件是有限的,同时国内 BCS 的概率也远远低于发达国家,这样的研究结论是否适用于我国目前的医疗状况,还需要我们自己更多的临床研究予以验证。

同时,在 SLNB 中,>5% 的假阴性率客观存在,这也是医师和患者接受 SLNB 替代 ALND 的心理障碍。基于以上考虑,对 SLNB 指导下的腋淋巴结外科处理技术,应在有条件的医院开展,没有条件的医院则不应勉强。在广大的县级及医疗条件较差的地区级医院,对于 cNO 乳腺癌患者,在 SLNB 证实 SLN 阴性时,以 SLN 为中心,适当解剖清除低位腋淋巴结(清除的淋巴结≥6 枚),这对术后腋淋巴结转移状况的评价以及手术的安全性可能具有更大的可行性。

3.SLN 阳性时腋淋巴结的外科处理:对 SLNB 证实 SLN 阳性的乳腺癌,当 SLNB 仅检出 1 枚 SLN,且 SLN(1/1)转移;或者检出 n 枚 (n≥2) SLN,SLN(1/n) 转移,国内尚缺乏外科处理共识。

回顾性分析山东省肿瘤医院 1998 年 11 月至 2011 年 12 月,自开展 SLNB 以来的 2 265 例乳腺癌患者的临床病理资料,其中接受 ALND 的乳腺癌患者 1 228 例,根据 SLN 转移状况分成 SLN(一)组、SLN(1/n) 组、SLN (1/1) 组、SLN(n/N) 组和 SLN(n/n) 组(n≥2、N≥3 和 N>n)等 5 组,比较分析各组间 nSLN 转移的特点,并对 SLN(1/n) 患者 nSLN 转移的影响因素进行单因素和多因素分析。

结果显示,SLN(一)组 nSLN 转移率为 11.8% (73/618),SLN(1/n)组为 25.2% (65/258),SLN(1/1)组为 49. 6%(67/135),SLN(n/N)组为 48.4%(60/124),SLN(n/n)组为 65.6%(61/93),各组间 nSLN 转移情况差异均有统计学意义 (均 P <0.01);两两比较发现,SLN(一)组患者与 SLN(1/n)、SLN(1/1)、SLN(n/N)、SLN(n/n) 组患者 nSLN 转移情况比较,差异均有统计学意义(均 P<0. 01);SLN( 1/n)组患者与 SLN(1/1)组、SLN(n/N)组、SLN (n/n)组患者 nSLN 转移情况之间的比较,差异均有统计学意义(均 P <0. 01);而 SLN(1/1)组、SLN(n/N)组、SLN(n/n)组之间的差异无统计学意义(P=0.842、0.017、0.042)。

SLN(1/n)转移的患者腋窝Ⅱ、Ⅲ水平淋巴结转移的情况与 SLN 无转移的患者差异无统计学意义 (P=0.012、0.570)。SLN(一)时,I 水平淋巴结转移率为 11.75%,Ⅱ水平淋巴结转移率为 1.98%,Ⅲ水平淋巴结转移率为 2.66%;当 SLN≥4 且 SLN(1/n) 转移时,I 水平淋巴结转移率为 28.36%,Ⅱ水平淋巴结转移率为 5.31%,Ⅲ水平淋巴结转移率为 3.49%。

两组 I 水平的淋巴结转移率差异有统计学意义 (P2 cm (P=0.026)、HER-2 扩增 (P=0.002)、

病理分级 (P=0.018) 及总 SLN 数目 (P=0.037) 与 nSLN 转移有关。而多因素分析提示,原发肿瘤大小 (P=0.015) 和 HER-2 表达 (P=0.01) 是影响 nSLN 转移的独立因素。研究结果提示,在具体临床实践操作中,在有条件的医疗机构或乳腺癌中心,尽管 SLN(1/n)转移的患者不能完全避免行 ALND,但是当 n≥4、原发肿瘤较小、HER-2 不扩增、病理分级为 I 级的情况下,是可以避免 ALND。对于具有以上危险因素的 SLN (1/n)转移患者,可以仅行包括 I 和Ⅱ水平的中低位腋淋巴结清除。

4.内乳区外科处理的现状:以往的研究显示,内乳淋巴结也是乳腺癌淋巴转移的第一站,不同部位的乳腺癌均可发生内乳淋巴结转移。尽管内乳淋巴结转移多伴有腋淋巴结转移,但仍有约 5% 的患者单独出现内乳淋巴结转移。然而,包括内乳淋巴结清除的乳腺癌扩大根治术并没有相应的生存优势。

SLNB 技术尚没有达到指导内乳淋巴结活检的程度。如果单纯行 SLNB,不行常规的内乳淋巴结活检或清除术,由于目前供临床应用的核素示踪设备在隔着皮肤探查时的峰值低,术前扫描显像极少发现内乳区有 SLN:而染料法在不常规行内乳淋巴结解剖时,尤其在 BCS 时,很难发现胸骨旁是否有蓝染的淋巴结。目前,对内乳淋巴引流区的外科处理基本由放疗替代,而放疗的指征主要是依据腋淋巴结转移的状况。

5.新辅助化疗(neoadjuvant chemotherapy,NAC)与 SLNB:据 NCCN 乳腺癌临床实践指南(中国版),对于接受 NAC 的 cNO 乳腺癌患者,推荐在 NAC 前考虑进行 SLNB。至于 SLNB 是 NAC 前进行还是 NAC 后与乳房手术同时进行,目前尚有争议。在 NAC 后进行 SLNB 的研究中,NSABP 的数据显示,SLN 检出率为 84.8% ,SLN 假阴性率为 10.7%。

香港大学医学中心研究数据显示,SLN 检出率和 SLN 假阴性率分别为 83.3% 和 10.3% 。Takahashi 等报道,96 例乳腺癌 NAC 后行 SLNB,SLN 检出率为 88.5%(84/96),SLN 假阴性率为 5.5%,提示 cNO 的乳腺癌患者在 NAC 前或后行 SLNB 的临床意义是一致的,SLNB 完全可以成功替代 ALND。在目前国内的医疗环境下,如果不是开展前瞻性研究,NAC 前进行 SLNB 的临床可操作性较小。为探讨乳腺癌 NAC 后 SLNB 的可行性,回顾性分析山东省肿瘤医院 2004 年 1 月 1 日至 2012 年 6 月 30 日初诊的 241 例可手术乳腺癌行 NAC 患者

的临床资料,分析 NAC 后 SLNB 的检出率和假阴性率,并探讨患者临床病理因素与 SLNB 检出率、假阴性率和准确率的相关性。结果显示,全组患者的 SLN 检出率为 86.3%(208/241),SLN 假阴性率为 15.0%(22/147),SLN 准确率为 89.4%(186/208)。

单因素分析显示,SLN 检出率与示踪方法呈明显相关性,联合示踪法可明显增加 SLN 的检出率 (P=0.038);NAC 前的腋淋巴结肿大有增加患者假阴性率的趋势 (P=O.060); SLN 准确率与 NAC 前 ALN 状态明显相关 (P =0. 032)。这些研究结果提示,乳腺癌 NAC 后 SLNB 与未 NAC 直接手术患者行 SLNB 的临床意义是一致的。

总之,当今乳腺癌外科手术范围越来越小,这不是外科医师手术技巧提高的结果。而且,乳腺外科医师的工作正越来越多地被整形外科医师所替代。因此,乳腺外科医师应该适应社会需要的变迁,由专科医师向专病医师转型,由精通一项技能向精通一病技能转型要有多学科精诚协作、资源共享的姿态,打造乳腺癌综合诊疗平台。

乳腺外科医师与流行病学专家及社区医师合作,在乳腺癌流行病学调查与乳腺癌筛查中发挥外科医师的优势,促进乳腺癌预防工作的进程;与影像学专家及检验学专家合作,在乳腺癌早诊早治的临床工作中发挥外科医师的优势,提高临床期乳腺癌患者的治愈率;与实验室专家及病理学专家合作,在乳腺癌个体化诊疗工作中发挥外科医师的优势,改善乳腺癌卫生经济学效益,避免过度治疗。

与治疗不足,提高患者治疗期间的生活质量与肿瘤放疗学专家合作,在乳腺癌临床实践工作中发挥外科医师的优势,提高乳腺癌患者 BCS 的比例与肿瘤的局部区域控制率,降低局部区域治疗相关的并发症;与肿瘤内科学专家合作,为乳腺癌患者的综合治疗提供更多的临床病理学信息,提高乳腺癌患者的远期生存率,改善乳腺癌患者总体生活质量。

与整形外科学专家合作,在乳腺癌临床实践中发挥肿瘤外科医师的优势,使乳腺肿瘤患者的手术治疗更具人性化,在保证治疗效果的基础上,提高乳腺癌患者的身心健康水平。利用现有的医疗资源,使乳腺癌临床实践获得最合理的卫生经济学、最佳的生活质量和最大的远期生存率。

文章摘自《中华肿瘤杂志》2014 年 5 月第 36 卷第 5 期 P394-397

 

 


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邓运宗
邓运宗 副主任医师
河南中医药大学第三附属医院 肿瘤科
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