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刁力为
刁力为 副主任医师
中国科学院大学深圳医院 心胸血管外科

马长生:新型口服抗凝药进展

 

2012-6-13 9:50:29 来源 - - 医学论坛网

 

河北医科大学第三医院心脏外科柳磊中国科学院大学深圳医院心胸血管外科刁力为

房颤血栓栓塞的多项一级预防试验的荟萃分析显示,华法林可使脑卒中的相对危险降低68%,但华法林存在起效慢、治疗窗口窄,需经常化验检测国际标准化比值(INR)等,因此华法林临床应用率不高,INR达标率更加有限。能替代华法林的新型抗凝药物是近年来房颤领域研究的重点之一。新型口服抗凝药固定剂量使用,无须监测抗凝活性,与药物、食物相互作用少,具有良好的安全性,近年来成为研究的热点。目前包括IIa因子抑制剂(达比加群)、Xa因子抑制剂(利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班)等新型抗凝药在房颤卒中预防领域已完成或正在进行III期临床研究。本文介绍新型口服抗凝药在房颤卒中预防中的相关进展。

达比加群
 
RE-LY研究入组了18,113例至少有1个卒中危险因素的房颤患者,随机分为华法林开放组及达比加群110mg(bid)或150mg(bid)双盲组。平均随访2年发现发现主要终点(卒中和体循环栓塞)的发生率华法林、达比加群110mg和达比加群150mg组分别为每年1.69%、1.53%和1.11%,大出血的发生率三组分别为每年3.36%、2.71%和3.11%,提示达比加群110mg疗效与华法林相当,大出血风险更低;达比加群150mg疗效优于华法林,相对风险降低34%,大出血风险与华法林相当。RE-LY研究证实了达比加群预防房颤卒中的疗效和安全性,美国食品药品管理局(FDA)在2010年10月批准其上市,2011年美国心脏学会(AHA)/美国心脏病学会基金会(ACCF)/美国心律协会(HRS)联合更新的《心房颤动患者管理指南》,推荐达比加群为华法林的一种替代手段可有效用于房颤卒中预防。
 

利伐沙班
 
ROCKET AF研究共纳入14,264例至少有2个卒中风险因素的房颤患者(中高危患者,约90% CHADS2≥3分)随机分为利伐沙班(20mg,qd)和华法林治疗,结果发现治疗意向性人群分析利伐沙班组主要终点(卒中和体循环血栓)年发生率为2.1%,不劣于华法林组2.4%(P=0.12);完成治疗的患者两组主要终点的发生率分别为1.7%和2.2%,利伐沙班优于华法林,相对风险降低21%(P=0.02)。研究还发现,出血性卒中利伐沙班发生率为0.26%,显著低于华法林组0.44%。大出血和临床相关的非大出血的复合终点发生率利伐沙班为14.9%,与华法林的14.5%相当,关键部位出血、致死性出血及颅内出血则显著降低。基于ROCKET-AF研究结果,美国FDA在2011年11月份批准其上市用于房颤卒中预防。


阿哌沙班
 
AVERROES研究入选了5599例至少有1个卒中风险因素且不适合服用华法林的房颤患者,随机分为阿哌沙班(剂量为5 mg,bid)治疗或阿司匹林(81~324 mg/d)治疗,平均随访期为1.1年。结果发现阿哌沙班组主要终点(卒中和体循环栓塞)的发生率为每年1.6%,显著低于阿司匹林组(每年3.7%)(P<0.001)。大出血的发生率两组相当。由于阿哌沙班获益显著优于阿司匹林,研究提前终止。ARISTOTLE研究为双盲、双模拟设计,在全球入组18,206例至少有一个卒中危险因子的房颤患者,随机分为阿哌沙班(剂量为5 mg,bid)治疗或华法林治疗,平均随访期为1.8年。结果发现阿哌沙班组主要终点(卒中和体循环栓塞)的发生率为每年1.27%,显著低于华法林组(每年1.60%)(P=0.01);此外,相对于华法林大出血风险【国际血栓与止血学会(ISTH)标准】显著降低31%(P<0.001);全因死亡风险降低11%(P=0.047)。该研究表明阿哌沙班预防卒中或体循环栓塞优于华法林,且出血风险更低,并降低死亡率。基于AVEROES和ARISTOTLE两项研究结果,美国FDA已将阿哌沙班放入优先审评通道,预计将于2012年批准上市。  


依度沙班
 
依度沙班在房颤卒中预防领域正在进行一项III期研究,即ENGAGE AF-TIMI48研究(新一代Xa因子抑制剂在房颤患者中的抗凝作用——心肌梗死溶栓试验48),此研究将入组20,500例有卒中中度风险因素的房颤患者(CHADS2≥2分),随机分为依度沙班30mg、60mg组及华法林组,比较依度沙班与华法林的疗效和安全性,此研究预计2012年结束。

新型抗凝药物目前仍有一些问题亟待回答,比如还没有建立常规监测方法;还没有确定的治疗范围;缺乏拮抗剂;所致出血的如何处理;长期服药的安全性未知;尚无新型抗凝药物之间头对头比较的研究……这些都是未来研究的方向。

从已有的研究来看,同华法林相比,新型抗凝药物具有高特异性、药代动力学可预测、固定剂量每日服药一到两次、不需要监测或剂量调整、起效快、与药物和食物的相互作用等优势。新型抗凝药为房颤患者抗栓治疗带来了希望,房颤卒中预防的新时代即将到来

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