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丁振斌 三甲
丁振斌 副主任医师
上海中山医院 肝肿瘤外科

肝脏移植治疗不可切除结直肠癌肝转移的国际研究进展

结直肠癌是全球第三大最常见的癌肿,也是第四位癌症相关死亡的原因。2012年全球新确诊例数超过130万,相关死亡约70万例。2018中国癌症统计数据显示,我国结直肠癌发病率居所有癌肿第4位,占癌症总发病人数的6.1%,死亡率居第2位,占癌症总死亡人数的9.2%。15-25%的结直肠癌患者在初诊时会发生远处转移,主要转移到肝脏。另外18%-25%的患者在确诊后5年内会发生远处转移。过去十年里,转移性结直肠癌患者的生存率有了很大的提高,四期结直肠癌2年生存率从21%上升到35%;这些结果的改善主要归功于药物疗效的提高以及结直肠癌转移手术治疗患者数量的增加复旦大学附属中山医院肝肿瘤外科丁振斌

外科切除联合新辅助化疗是结直肠癌肝转移的标准治疗方法。研究显示,肝切除术后的转移性结直肠癌患者5年生存率为47-60%。然而,肝切除术后40%-75%的患者仍然出现复发,其中50%发生在肝脏。结直肠癌肝转移复发后再次肝切除术已被证明是可行的,并延长了患者的生存时间。相比之下,复发后不可切除的转移性结直肠癌预后较差,姑息性化疗的5年生存率低于10%。当然只有20-40%的结直肠癌肝转移患者可以进行肝脏切除。转移性病灶负荷大、正常肝脏残余体积不足是导致手术无法切除最常见的原因。因此,鉴于肝切除联合化疗是这些患者的最佳治疗选择,肝移植对于无法切除的结直肠癌肝转移患者是一个极具吸引力的选择。但目前需要移植的受者与可用移植供体数量之间的差距仍在不断扩大,在等待肝移植名单中的死亡率约为25%。因此,扩大目前的移植适应症代表着一种伦理困境。

2000年以前不可切除的结直肠癌肝转移的肝移植结果令人沮丧。由于5年生存率低(<20%)和高复发率,不可切除的结直肠癌肝转移成为全球范围内肝移植的正式禁忌症。但这些结果大多可归因于缺乏患者选择的标准化方案、基本技术资源、移植外科专业知识以及缺乏标准化免疫抑制方案。2006年,挪威奥斯陆大学医院的研究小组获得伦理许可,开展了一项开放的、前瞻性的实验研究,以评估不可切除的结直肠癌肝转移肝移植的长期存活率(SECA研究)。本试验的入选标准为R0原发性结直肠癌切除术;至少6周接受一种或多种化疗药物治疗;不可切除的肝转移;无肝外疾病;ECOG表现状态0-1。所有符合条件的患者在移植前均进行了术中剖腹探查肝区韧带淋巴结。如果冰冻切片中清扫淋巴结均未见肿瘤累及,则继续进行肝脏移植。这项研究招募了25名患者,其中21名患者接受了已故的捐赠者的肝脏,另外4名患者因患有肝外疾病而退出研究。平均随访时间为27个月,1年、3年和5年的预期生存率分别为95%、68%和60%。在后续研究中,研究小组公布了所有患者肝移植后的复发模式。中位复发时间为6个月,所有随访超过11个月的患者都经历了复发。其中13例患者首先复发部位是肺。7例患者仅出现肺转移,3例患者行肺切除术。平均随访27个月后,这7名患者均存活。有趣的是,在所有复发的案例中没有发现单一肝脏复发的病例,也没有首发部位在肝脏的病例。尽管复发率很高,首先出现肺部复发的患者5年生存率却达到72%。因此研究认为结直肠癌肝转移肝移植后的肺转移发展缓慢,可能不会显著影响患者生存。

最近,一项欧盟数据公布了12名因不可切除的结直肠癌肝转移接受肝移植治疗患者的情况。这些患者在原发性结直肠癌切除术后中位时间41个月左右接受肝移植治疗,11例患者在移植前接受伊立替康联合奥沙利铂化疗,6名患者在移植前使用过靶向药物如贝伐单抗。移植是其中6名患者计划治疗策略的一部分,而另外6名患者的移植不在初始计划治疗策略范围内。平均随访时间为26个月,1年、3年和5年的总体生存率分别为83%、62%和50%。6名患者复发,主要是肺部(5名患者)。本研究最显著的发现(与以前的队列相比)是4名患者在移植48个月后没有发现肿瘤复发。但是这项研究不是一项前瞻性试验,样本非常少。此外,本报告未包括标准化患者选择和干预方案。由于缺乏标准化,必须谨慎解释这些结果。然而,这是第一个报告提示不可切除的结直肠癌肝转移通过肝移植治疗可以实现长期疗效,因此结果是非常令人鼓舞的。

2000年后结直肠癌肝转移的肝移植效果明显优于前一个时期,5年生存率达到50%左右。这可能与选择标准的变化有关,但可能更重要的是有效化疗方案的发展以及肝移植受者围手术期治疗的显著改善。但是另一方面,复发率仍然很高,并且复发模式发生了变化。初始不可切除的结直肠癌肝转移通过肝移植可转变为可切除疾病,再通过切除转移性疾病辅助化疗来控制肿瘤进展。随着治疗手段的进展和复发后死亡率的控制,转移性结直肠癌正在被描述成一种慢性疾病。最终,转移性疾病结直肠癌患者的预期寿命可能更长。

肝移植在众多适应症中的巨大成功导致全球移植需求的增加。在绝大多数肝移植中心,等待肝移植的患者数量远远大于可用移植物的数量。奥斯陆的经验之所以可行,是因为研究者所在地区捐献的数量高于等待名单中的接受者数量。考虑到移植物短缺,将捐赠的移植物分配给晚期结直肠癌患者似乎不合适(此时)。心脏死亡后捐献和边缘器官(即老年或脂肪变性移植物)在肝脏移植中使用被证明是可行的。然而这些供体更容易发生缺血再灌注损伤,即早期移植物功能障碍、原发性移植物功能不全或严重的胆道损伤。将一个器官分为两个受者使用的劈离式肝移植,也是向更多患者提供肝移植供体的一种替代方法,但尚未得到广泛实施。亲属活体供肝移植可能是选定的不可切除结直肠癌肝转移患者的一个很重要的选择。研究者也正在探索活体供肝移植在不可切除结直肠癌肝转移患者治疗中的作用(NCT02864485),估计第一个成果计划于2020年公布。当然,当使用活体移植物时,必须关注供体的安全性,因此实施这种方法需要在成熟的移植中心进行。

目前全球有几项研究正在进行,希望进一步探索肝脏移植在不可切除结直肠癌肝转移的长期治疗潜力。奥斯陆大学医院集团正在招募患者参加SECA-II研究(NCT01479608)。SECA-II研究是一项开放性、随机对照试验,用于评估接受肝移植或肝切除的患者之间的生存率比较。该研究计划于2027年完成。同期,该小组开展了RAPID研究,即切除半肝和移植肝脏II/III段合并延迟全肝切除术(NCT02215889)。此项技术的理念是进行病肝左肝外叶切除和正常供肝左外叶的原位移植。剩余整个病肝切除延迟到移植物增生达到足够的体积来完成。RAPID研究将评估移植患者在II/III段植入和手术后4周内接受第二次肝切除术的安全性和治疗效果。该研究计划于2028年完成。法国的TRANSMET研究(NCT0597348)正在招募不可切除结直肠癌肝转移患者进行随机接受标准治疗化疗或肝移植联合化疗,用以观察3年和5年生存率。结果计划于2027年公布。如果正在进行的第二阶段临床研究能够证明肝移植对不可切除结直肠癌肝转移治疗是安全和有效的,则需要进行大规模随机对照试验。这一需求必将带来一个伦理上的两难问题。此外,越来越多的证据表明,移植对不可切除结直肠癌肝转移患者有益,这可能会促使移植界接受这些患者进行移植,甚至在正在进行的临床研究的结果确定之前(10年内)

肝移植将可能延长不可切除结直肠癌肝转移患者的生存。然而,在高质量的前瞻性研究显示生存率有显著改善之前,这一问题仍存在争议。未来的研究应关注患者选择标准,以降低复发率。使用活体肝脏移植治疗不可切除结直肠癌肝转移是很有希望的,并且可以通过增加移植供体来源而不影响等待捐献候诊名单中的其他患者,从而对该领域产生积极影响。总之,近几年来,不可切除结直肠癌的肝移植领域发生了重大变化,经过充分的风险分层评估和患者选择,肝移植可能在临床上适用并纳入我们的管理指南。

丁振斌
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