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吴焱 三甲
吴焱 主任医师
北京地坛医院 皮肤性病科

HPV与宫颈癌

       宫颈癌的发生与人乳头瘤病毒(HPV)感染密切相关。人体内确定的HPV有85种以上。其中与宫颈癌发生有关的有20多种,可分为高危型、中危型、低危型三种,其中高危型组的HPV16、HPV18等与宫颈癌有密切联系。现将高危HPV所致宫颈癌的预防与治疗总结如下:首都医科大学附属北京地坛医院皮肤性病科吴焱
      1 制备基因疫苗
      HPV基因功能区的L区包括L1和L2,L1晚期基因能刺激机体产生保护性抗体,因此该基因的克隆在制备基因工程疫苗方面成为可行性。Donnelly用编码乳头瘤病毒L壳蛋白的DNA疫苗,在兔体内的抗感染效果,说明了基因疫苗用于治疗也是一个有效途径。Conson  J 在防御16型乳头瘤病毒感染的疫苗中提到:子宫颈分泌物中存在的抗HPV16核壳蛋白的中和抗体可能具有保护作用,故而可制备HPV16疫苗以预防原发HPV16感染。现在对这种疫苗的研究已取得相当进展,据澳大利亚布里斯班消息:美国PDA已批准在美国进行宫颈癌的人乳头瘤病毒Ⅱ预防疫苗的Ⅰ期临床试验。
      2 构建HPV16型E6、E7基因反义质粒
      E6、E7两个开放读码框架及其表达产物在宫颈癌细胞中常被检出,且这两个框架具有转化能力,E6、E7基因的表达与否是宫颈癌发生及维持的必要条件,故而研究E6、E7基因的反义质粒干扰E6、E7基因的表达成为一种治疗宫颈癌患者的手段。曾萍、司静懿等在人乳头瘤病毒16型E6、E7反义质粒对人宫颈癌细胞恶性的逆转作用中,采用构建可为地塞米松诱导表达的人乳头瘤病毒16型E6、E7反义质粒利用磷酸钙沉淀法将其分别转染到HPV16阳性的宫颈癌细胞Cask:和HPV阴性的宫颈癌细胞C-33A中,地塞米松诱导反义质粒表达后,Cask:细胞失去其恶性表型,而C-33A细胞生长特性及恶性行为未发生变化,证明了E6、E7基因反义质粒可成为一种治疗宫颈癌的方法。
      3 重组病毒载体肿瘤疫苗的应用
      由于HPV宿主细胞通过下调MHC1表达位点突变,下调抗原呈递,降低E6、E7抗原性,使肿瘤细胞免疫原性降低,逃避免疫系统的杀伤,这样使得肿瘤生物治疗效果很低,因此有人提出将肿瘤抗原肽的编码基因导入病毒载体,可能诱导出有效的杀肿瘤作用,故而有人把HPV16的E7基因重组于牛痘病毒表达载体,作为重组病毒载体治疗疫苗与E7蛋白分别免疫小鼠,均获得特异性CTL,据此Boassneu  MEG用表达HPV16E6、E7(经处理失去致癌性,保留抗原性)的重组病毒载体治疗免疫8例晚期宫颈癌病人,所有病人均产生抗牛痘LgG抗体,3人出现HPV特异性抗体,HPV特异性CTL在免疫疫苗后前两周可以检测到,有2例分别在15和21个月后仍保持临床良好。说明疫苗诱导的ADCC和CTL有一定效应,但仍存在E6、E7表达量较低,免疫原性不高的问题。但随着对重组病毒载体肿瘤疫苗研究的逐步深入使之应用于临床治疗将成为可能。
      4 P53的应用
      已经证实在人体内有抑癌基因P53,恶性肿瘤的发生均是致癌基因与抑癌基因相互作用的结果,HPV所致宫颈癌也不例外,关于P53与HPV的相互作用已在致癌机制中作了详细叙述。由于P53有很强的抑制细胞凋亡的能力,目前已被用于临床上作为基因治疗的一种方法。除此之外,P53蛋白的表达受DNA损伤的影响很大,而多数抗癌药物均属DNA损伤剂,因此P53的功能与肿瘤对某种特定抗癌药物的反应有很密切关系,P53在肿瘤中的突变会影响抗癌药物杀伤肿瘤的能力,有结果表明,含有突变型无活性的P53的肿瘤预后往往很差,由于P53与预后治疗上的重要关系,可以采用激活宫颈癌内已丧失活性的P53或重新引入有活性的P53,从而达到治疗宫颈癌的目的。
      5 其它
      目前较流行的治疗方式是局部有破坏的治疗,如刀切、激光灼烧、液氮冷冻、电热凝、三氯乙酸或者普达非伦脂腐蚀等。但这些方法只是针对可见的或病变的局部进行治疗,而HPV还可在临近接受治疗的组织中潜伏。因此,治疗后HPV感染的再发生率高。5-Fu是限制HPV的DNA和RNA合成的细胞毒性药物,局部注射收效显著,但它可造成化学性阴道炎,长期使用还可导致阴道粘膜的损伤,甚至阴道狭窄。也有人利用干扰素的抗病毒、抗增殖和免疫调节等作用,通过肌肉和病变局部联合用药的方法治疗HPV收效比较显著,但关于HPV所致宫颈癌的预防与诊疗至今还没有一个十分完美和实际可行的方法,对HPV感染的预防以及如何迅速准确的诊断,安全有效的治疗有待进一步解决。
吴焱
吴焱 主任医师
北京地坛医院 皮肤性病科
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