中国视神经脊髓炎诊断和治疗专家共识（讨论稿）

视神经脊髓炎（neuromyelitis optica ，NMO）又称为Devic病，是主要累及视神经和脊髓的原发性中枢神经系统免疫介导的炎性脱髓鞘病。视神经脊髓炎在亚洲中国、日本等人群的中枢神经系统炎性脱髓鞘病中较多见，西方人则以经典型多发性硬化较多。长期以来关于NMO是独立的疾病实体，还是多发性硬化（multiple sclerosis ,MS）的亚型一直存在争议，近年来研究发现NMO-IgG是视神经脊髓炎较为特异的一项免疫标记物，而NMO-IgG可能？就是中枢神经系统水通道蛋白aquaporin-4（AQP4）的抗体，分布于星形胶质细胞足突，其参与血脑屏障。与MS不同，NMO是以体液免疫为主，细胞免疫参与的中枢神经系统水通道蛋白病。NMO不论在东西方种族间的分布、免疫机制、病理改变、临床和影像改变、治疗和预后等方面均与MS不同，大家一致认为NMO是不同于MS的疾病实体。我们应早期认识和关注NMO的特殊性，早期鉴别NMO和MS，避免采用与治疗经典MS完全相同的方法去治疗NMO。

一、视神经脊髓炎的诊断

（一） 临床表现

视神经脊髓炎患者女性远高于男性，女男比例高达3～9：1，远高于MS患者的女男比例（2：1）；NMO的临床表现主要为视力障碍和急性脊髓炎，视神经脊髓炎初期既可以表现为单纯的视神经炎或脊髓炎，也可以两者同时发作，但多数不同时发病，两者间隔时间不定。视神经炎可单眼发病，以后另侧眼也发病，也可同时发病。起病急，进展快．视力急剧下降甚至失明，其功能障碍显著重于MS，双下肢瘫痪、双侧感觉障碍和尿潴留，可有神经根性痛，痛性痉挛和Lhermitte\\"s征。大多数患者的症状常在几天内加重或达到高峰。80％一9O％ 的患者呈现反复发作病程，60％的患者在1年内复发，9O％ 的患者在3年内复发。视神经脊髓炎的预后较差．很多患者遗留显著视力障碍以及双下肢功能障碍，5年内约有半数患者至少一只眼失明， 或无法独立行走。NMO患者的视力障碍对大剂量甲基强的松龙冲击治疗效果较MS差。

多数NMO患者虽然预后较MS差，但与MS不同，NMO较少发展为继发进展型。亚洲的NMO基本是复发型NMO,女性最常见，且复发频率显著多于经典MS，西方的NMO有少部分为单时相病程，一般以双侧视神经炎和脊髓炎同时或相近发病（1月内）者多见于单时相NMO，单时相NMO神经功能障碍常较复发型NMO重。

部分NMO可伴有内分泌功能紊乱(Vernant\\"s 综合征)，如 NMO复发时闭经，泌乳素增高并异常泌乳，个别甚至发生尿崩症，可有下丘脑功能障碍引起肥胖和贪食，嗜睡、低血钠和低体温。

部分NMO患者可伴有其他自身免疫性疾病，或血清其他自身免疫抗体增高，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、混合结缔组织病、重症肌无力、甲状腺功能减低、结节性多动脉炎、恶性贫血、溃疡性结肠炎、原发性硬化性胆管炎、特发性血小板减少性紫癜、抗核抗体、抗SSA抗SSB抗体、抗心磷脂抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）、抗甲状腺过氧化物酶抗体等。

（二）视神经脊髓炎疾病谱（spectrum of Devic‘s NMO）

为NMO及相关疾病血清NMO-IgG阳性，但临床表现不同的一组疾病。

1． 经典Devic’s NMO 为单时相病程的急性视神经炎和脊髓炎，双侧视神经炎和脊髓炎同时或相近发生，病变限于视神经和脊髓。这种单时相NMO在西方有一些报道，在亚洲很少见，我国NMO病例基本属复发型。

2．复发型NMO 在亚洲较常见，反复发作的单侧或双侧视神经炎和脊髓炎，与单时相NMO相比，复发型NMO女性更常见，女男比例可高达9:1，发病年龄较MS偏大，可伴有其他自身免疫疾病或自身免疫抗体阳性，预后差。复发型NMO可有脑干的轻微体征，如眼震、复视、恶心、讷吃和吞咽困难。在亚洲患者中，部分视神经脊髓炎型MS属此型，对于脱髓鞘病变始终仅累及视神经和脊髓，且血清NMO-IgG 阳性患者应考虑复发型NMO,若病变累及视神经和脊髓，脑内又有多发脱髓鞘病变符合MS改变，应诊断MS。

3．复发型NMO伴有不典型脑内病灶，首次发病时NMO脑MRI常正常，但在以后病程中MRI可显示下丘脑、丘脑、三脑室、四脑室周围非特异性病灶，不强化。多数患者血清NMO-IgG阳性。

4．复发型视神经炎或复发型急性脊髓炎（NMO高危综合征，high-risk syndromes for NMO），该型可能是NMO的早期表现，但应与临床孤立综合征相鉴别。

（三）辅助检查

1、脑脊液检查

多数NMO患者CSF检查异常，79%患者CSF白细胞>5/mm³, 35%患者CSF白细胞>50/ mm³, 有报道NMOCSF细胞数最高有达2000/ mm³者。NMO患者CSF中性粒细胞较常见，甚至可见嗜酸细胞；而MS复发期CSF白细胞多正常，少数最高者一般低于50/ mm³。但NMO患者CSF寡克窿区带阳性率（<20%）显著低于ms患者（西方约85%）。此外，ms患者csfigg指数常增高，而nmo患者多正常。nmocsf这些变化对于鉴别ms有一定意义。< p="">

2、血清NMO-IgG检查：NMO-IgG是NMO的特异性自身抗体标记物，出现在血-脑屏障或其附近，MS的血清NMO-IgG为阴性。NMO-IgG阳性是NMO与MS区别的重要依据，此外，NMO患者NMO-IgG强阳性其复发可能性较大，对NMO-IgG阳性患者应积极预防治疗。NMO-IgG的检测方法有多种，以细胞转染间接免疫荧光法检测的灵敏度和特异性较高。

3、MRI检查

NMO患者MRI表现特征为长脊髓炎性脱髓鞘病灶，长度一般大于3个椎体节段，轴位像上病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰质和部分白质。病灶主要见于颈段、胸段，急性期病灶处脊髓肿胀、严重者可见空洞样改变，增强扫描后病灶可强化。颈段病灶可向上延伸至延髓下部。恢复期病灶处脊髓可萎缩。这种长脊髓脱髓鞘病灶对于鉴别MS有重要意义，MS患者脊髓病灶长度小于2个椎体节段，病灶主要位于白质，急性期脊髓肿胀和缓解期脊髓萎缩不显著。

受累视神经表现为肿胀增粗，视神经鞘膜呈长T1 、长T2 信号。病理证明由于视神经炎症反应，引起局部脑脊液循环受阻，从而导致T2加权像呈“轨道样”高信号。在部分无视力减退的患者中，依然存在着相似的表现。随着病程的延长，部分患者视神经可见到点状高信号改变。增强扫描可见受累视神经有小条状强化表现。

超过半数患者最初脑MRI检查正常，但在以后MRI复查中发现异常非特异性病灶，这些病灶多数较小和非特异性，不符合MS标准，少部分布在半球，融合至皮质下区，一些病灶位于下丘脑、丘脑、三脑室、四脑室周围、大脑脚等。与MS不同，增强MRI检查脑内这些病灶通常不强化。

4、视觉诱发电位P100潜伏期显著延长，在少数无视力障碍患者中也可见P100延长。

5、诊断标准

NMO的诊断建议采用Wingerchuk 2006年改版的NMO诊断标准。以往1999年Wingerchuck 的NMO诊断标准如下: ( 1)必要条件:视神经炎;急性脊髓炎;除视神经和脊髓外,无其他中枢神经系统受累的证据。(2)支持条件:主要条件: ①发作时头颅MR I阴性; ②脊髓MR I异常延伸3个椎体节段以上; ③脑脊液中白细胞数> 50个/mm3 或者中性粒细胞数> 5个/mm3。次要条件: ①双侧视神经炎; ②严重视神经炎伴有视敏度低于20 /200; ③严重的持续的发作相关的肌无力,一个以上肢体肌力英国医学研究理事会(MRC)等级≤2。

近来认为,NMO也可以出现视神经和脊髓以外的其他中枢神经系统结构的累及,包括脑干、小脑、大脑半球等部位的病变,但不符合MS的MRI诊断标准。NMO-IgG是视神经脊髓炎特异的免疫标记物,其特异性甚至高于脊髓内超过3个节段的异常信号。

基于上述新的认识, 2006 年改版的Wingerchuck NMO诊断标准为:

(1)必要条件:视神经炎;急性脊髓炎。

(2)支持条件: ①脊髓MR I异常病灶延伸3个椎体节段以上; ②头颅MRI不符合MS诊断标准; ③血清NMO-IgG阳性。

具备必要全部条件和支持条件的2条，即可诊断NMO.

改版的NMO诊断标准删除了“无除视神经和脊髓以外的中枢神经系统受累的证据”的必要条件，增加了NMO-IgG血清学检测阳性的支持条件。对相同NMO患者，老版诊断标准的敏感性为85%，特异性仅为48%；而新版诊断标准的敏感性为94%，特异性为96%。

二、视神经脊髓炎的鉴别诊断

1.主要应与MS鉴别（表1）

表1. 视神经脊髓炎与多发性硬化的临床及辅助检查的鉴别

2. 首次发病的视神经炎或急性脊髓炎应与临床孤立综合征（CIS）鉴别较困难，根据发病年龄、男女比例、视神经病灶长度及是否增粗、脊髓病灶长度、严重程度及预后、脑脊液白细胞及多核细胞、寡克隆区带、IgG指数、血清NMO-IgG阳性、复发率等不同可以鉴别。

3.其他 如Leber视神经病、横贯性脊髓炎、亚急性坏死性脊髓病、亚急性联合变性、脊髓硬脊膜动静脉瘘、脊髓小脑性共济失调、遗传性痉挛性截瘫、脊髓肿瘤、脊髓血管病、热带痉挛性瘫痪、肝性脊髓病等，也应与NMO相鉴别。

三、视神经脊髓炎的治疗

治疗NMO应与MS有所区别，不宜完全按照治疗MS的方法去治疗NMO。

（一）急性期治疗

1、 糖皮质激素

采用大剂量甲基泼尼松龙冲击疗法能加速病情缓解（A级推荐）。急性期激素治疗目前的原则是：大剂量，短疗程。

具体方法：甲基泼尼松龙1g，静滴1/日×3天，500mg静滴1/日×3天， 240mg静滴1/日×3天，120mg静滴1/日×3天，60mg口服×3天，30mg口服1/日×3天，15mg口服1/日×3天，10mg口服1/日×3天，5mg口服1/日×3天。应注意大剂量冲击每次静脉滴注应持续3-4小时，以免引起心脏副反应。另一种方法是：甲基泼尼松龙1g静滴1/日×3~5天，后改强的松60mg口服1/日×14天，以后渐减量至停用。

与MS不同，有部分NMO患者对激素有一定依赖性，在减量过程中病情再次加重甚至复发，对激素依赖性患者，激素减量过程要慢，小剂量激素维持时间应较MS要长一些。

2. 血浆置换

有部分NMO患者对甲基强的松龙冲击疗法反应差，对反应差的患者用血浆置换疗法可能有效（B级推荐），特别是早期应用，在进行2次血浆置换后即有明显改善，进一步证实NMO体液免疫机制的重要性，去除血浆中抗体、免疫复合物及激活的补体，可能减少了中枢神经系统的炎性反应。有临床试验表明，用激素冲击治疗无效的NMO患者，用血浆置换治疗约50％仍有效，一般建议置换3—5个疗程，每个疗程用血浆2—3 L，多数置换1~2次后见效。

3、静脉注射大剂量免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulin IVIg）

对甲基强的松龙冲击疗法反应差的患者，可选用IVIg（B级推荐），从临床经验看用IVIg治疗NMO较治疗MS效果好。免疫球蛋白用量是0.4g/kg/d，静滴，一般连续用5天为一个疗程。

4、激素联合其他免疫抑制剂 在激素冲击治疗收效不佳时，尤其合并其他

自身免疫疾病的患者，可选择激素联合其他免疫抑制剂治疗方案（C级推荐）。有报告系统性红斑狼疮合并NMO女性患者，在口服和静脉使用大剂量激素、免疫球蛋白和麦考酚脂治疗无效后，采用环磷酰胺治疗，终止了病情复发。

（二）缓解期治疗

目的为预防复发，对于急性发作后的NMO、NMO高危综合征及血清NMO-IgG阳性者应早期预防治疗，对于孤立性横贯性脊髓炎患者，NMO-IgG阳性高度预示进一步复发的可能，应预防治疗。与MS不同，干扰素-β预防NMO复发疗效不佳。

1、免疫抑制剂 硫唑嘌呤(2-3 mg/Kg/d) 单用或联合口服强的松 (1 mg/Kg/d)治疗NMO，有效超过18个月，对于NMO-IgG血清阳性患者应长期应用免疫抑制剂，以防复发（B级推荐）。其他免疫抑制剂还可选用莱氟米特、环孢素A、环磷酰胺、麦考酚酯、FK506等。 另有报道每月1次静脉滴注米托蒽醌(12 mg/m²) 6个月，后每3个月1次再用3次，对预防NMO复发有效，对于反复发作的NMO,其他方法治疗效果不佳者可选用（C级推荐），但应监测米托蒽醌的心脏毒性。

2、利妥昔单抗（Rituximab） 利妥昔单抗是一种针对B细胞表面CD20的单克隆抗体，国内常用于B细胞淋巴瘤的靶向治疗，该药对类风湿关节炎等免疫疾病同样有效。应用利妥昔单抗治疗MS和NMO的II期临床试验结果显示B细胞消减治疗有显著疗效，现正进行Ⅲ期临床试验。利妥昔单抗静脉滴注375 mg/m^2，每周1次（B级推荐）。有报道用利妥昔单抗治疗25例NMO患者，观察19个月，复发率显著降低（P<.001)，80%功能障碍有改善或病情稳定，2例在随访中死亡。用利妥昔单抗注意预防感染。

3.其他

对于MS缓解期治疗不用糖皮质激素，NMO是否也均不用还值得商榷，应权衡利弊个体化治疗，有部分NMO患者对糖皮质激素有一定依赖性，对于这部分患者激素减量要比MS慢，有报道小剂量强的松维持治疗能减少NMO复发，也有报道定期激素冲击，如每3月冲击1次，能减少NMO复发，但尚无大样本多中心随机对照试验结果，目前尚无充分循证医学证据表明糖皮质激素能预防NMO复发。

间断静脉滴注大剂量免疫球蛋白是否能预防NMO复发，仅有小样本报道有效，尚缺乏大样本随机对照研究。我国NMO患者较多，绝大多数为复发型NMO,应进行多中心随机对照研究，以寻找预防NMO复发的有效方法。

（三）对症治疗

1.疼痛及痛性痉挛:可用卡马西平、加巴喷丁、阿米替林、度洛西丁等。

2．精神症状:可按精神疾病治疗,特别有严重抑郁者应预防自杀,并选择氟西汀、盐酸帕罗西汀等抗抑郁药物治疗。

3．疲劳症状: 鼓励活动，康复训练。药物可用金刚烷胺每次0. 1g,每日3 次。

4．膀胱直肠功能障碍:配合药物的治疗，尿失禁可选用丙咪嗪、奥昔布宁、哌唑嗪等；尿潴留应导尿，便秘可用缓泻药，重者可灌肠。

5. 下肢痉挛；可用巴氯芬口服，重者可椎管内给药，也可用肉毒毒素A。

神经免疫学组讨论稿

（中华医学会神经病学分会 中华神经科杂志编辑部）