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明佳 三甲
明佳 主任医师
重医附二院 乳腺甲状腺外科

Herb-2阳性乳腺癌治疗策略

乳腺癌分子靶向治疗是指针对乳腺癌发生、发展有关的癌基因及其相关表达产物进行治疗。乳腺癌分子发病机制研究的深入推动了乳腺癌靶向治疗的发展,改善了乳腺癌患者预后。但是在临床实践应用中,仍存在针对单个特异性分子靶点的靶向药物治疗无效,或者初始有效的患者出现继发耐药。重庆医科大学附属第二医院乳腺甲状腺外科明佳

 
分子病理和基因分型的发展为乳腺癌的临床靶向治疗策略提供了新思路。2013 年 ASCO 大会报道的有关乳腺癌研究中包括越来越多的新药开发研究,其中多数为靶向治疗药物,而靶向治疗药物也多数集中在表皮生长因子受体 2(HER2)和雌激素受体(ER)信号通路。
 
靶向药物联合化疗
 
曲妥珠单抗是人源化的重组抗 HER2 单克隆抗体,主要用于治疗 HER2 阳性乳腺癌,其作用机制是与 HER2 受体结合后干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成,抑制信号传导系统激活,从而抑制肿瘤细胞增殖,同时在人体内诱导针对肿瘤细胞的抗体介导细胞毒效应。
 
曲妥珠单抗单用有效率为11%~36%,而与铂类、多西他赛、长春瑞滨、表柔比星、紫杉醇和环磷酰胺等细胞毒性药物有协同作用或相加作用。因此,以曲妥珠单抗为基础的联合化疗方案已经成为 HER2 阳性乳腺癌治疗最成熟的方案。
 
新辅助治疗 在曲妥珠单抗新辅助治疗方面,MDAC、NOAH、GeparQuattro 等研究表明,曲妥珠单抗联合化疗的新辅助治疗与仅用化疗的新辅助治疗比较,对 HER2 阳性的乳腺癌患者有较高的病理完全缓解(pCR)率。
 
今年ASCO会议上报道了 ACOSGO Z1041 临 床 研 究结果,曲妥珠单抗联合蒽环类 / 紫杉类在 HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗中可获得较高的pCR 率,而根据不同的给药时机, 两 组(FEC → P+T 对 比P+T → FEC+T)的 pCR 率无差异。
 
本次大会也更新了 NOAH研究中位随访 5.4 年的无事件生存(EFS)和总生存(OS)结果。目前的分析显示,化疗联合曲妥珠单抗新辅助治疗在EFS 上的显著优势,与 NOAH研究的初期分析一致;并且显示出曲妥珠单抗联合化疗的 OS获益趋势。在未来抗 HER2 靶向治疗的新辅助研究中,病理学缓解率被认为可能是主要终点以及早期获益的指标。研究结果表明曲妥珠单抗治疗与pCR 率之间有强烈的显著性交互作用(P=0.037),曲妥珠单抗 EFS 的获益与 pCR 率显著相关,且几乎仅限于 pCR 患者。而在没有曲妥珠单抗治疗的情况下,pCR 与 EFS 的相关性较小且没有显著性意义。
 
辅助治疗 在曲妥珠单抗辅助治疗乳腺癌方面,5 项大型临床 研 究(NSABP B-31 试 验、NCCTG N9831 试验、HERA 试验、BCIRG 006 试 验 和 FinHer试验)共入组超过1.3万例患者,比较了辅助治疗曲妥珠单抗应用与否的差别,同时还比较了应用曲妥珠单抗 1 年与 2 年的差别,以及曲妥珠单抗与化疗同步或序贯应用的差别。结果显示,曲妥珠单抗辅助治疗1年,显著降低乳腺癌复发风险和死亡风险。
 
一线治疗 同样,对于晚期乳腺癌,曲妥珠单抗联合化疗已成为其一线治疗标准,对于 HER2 阳性转移性乳腺癌,常规化疗的基础上加用曲妥珠单抗不但可改善客观缓解率(ORR)和无进展生存(PFS),且可延长 OS。即使是在含曲妥珠单抗方案治疗后发生疾病进展的 HER2 阳性转移乳腺癌患者中,后续治疗可继续阻滞HER2 通路。
 
其他 GBG-26 研究的结果表明,对于 HER2 阳性晚期乳腺癌患者,在曲妥珠单抗治疗失败后,与卡培他滨单药相比,联合使用曲妥珠单抗 + 卡培他滨可提高 ORR,延长 TTP。因此,对于接受过曲妥珠单抗治疗者,仍可考虑保留曲妥珠单抗,而更换其他化疗药物,可进一步获益。
 
此外,卡培他滨联合拉帕替尼也是含曲妥珠单抗方案治疗后疾病进展 HER2 阳性患者的治疗选择之一。值得注意的是今年 ASCO 大会报道的EMILIA 研究中,对于接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的局部进展或晚期 HER2 阳性乳腺癌患者,T-DM1 较卡培他滨联合拉帕替尼显著延长中位 PFS和 OS。
 
靶向药物联合内分泌治疗
 
在激素受体(HR)阳性晚期乳腺癌患者中,曲妥珠单抗联合内分泌治疗显示出较好疗效。
 
TAnDEM 研究表明,与芳香化酶抑制剂(AI)单药相比,曲妥珠单抗 +AI 的 ORR 和临床获益率(CBR)较高;若排除从 AI组转到曲妥珠单抗+AI组治疗者,曲妥珠单抗 +AI 组 OS 也显著延长(28.5 个月与 17.2 个月)。但考虑到化疗联合曲妥珠单抗疗效更好,目前推荐对 HER2 和 HR同时阳性的转移性乳腺癌,首选化疗联合曲妥珠单抗,内分泌治疗联合曲妥珠单抗仅适用于那些不适合化疗的患者。
 
研究者发现 ER 和 HER2通路之间的交互作用参与了内分泌治疗及抗 HER2 治疗的耐药性形成过程。雌激素能够活化 IGFR 信号通路,同时 IGF也能刺激 ER 功能,ER/IGFR通路之间相互作用促进了肿瘤细胞增殖。由于 HER2 与 ER之间的交互作用,拉帕替尼联合来曲唑用于晚期转移性乳腺癌一线治疗,也取得了极好的疗效。但是,今年 ASCO 会议上 MINT 临床试验的结果表明, EGFR/HER-2/HER-3 信号传导抑制剂 AZD8931,联合阿那曲唑治疗既往未接受内分泌治疗晚期乳腺癌患者并未延缓既往未接受内分泌治疗患者的内分泌耐药,基于 AZD8931 联合阿那曲唑不太可能获得阳性结果以及总体风险/获益的情况,研究在独立数据监察委员会的建议下关闭。
 
多个靶向药物联合化疗
 
同一靶点不同作用机制药物的联合、同一通路上下游靶点药物的联合、不同靶点药物的联合策略被广泛应用于临床研究。
 
曲妥珠单抗联合拉帕替尼  2011 年 ASCO 会议已报道双信号传导通路阻断的双靶向治疗在新辅助治疗中研究。
 
多 中 心 Ⅱ 期 临 床 试 验TBCRC 006 和 CHER-LOB 均探讨曲妥珠单抗 + 拉帕替尼双靶向药物在新辅助治疗领域的疗效。TBCRC 006 试验结果为不能耐受化疗的 HER2 阳性乳腺癌提供了新的治疗思路。与既往的多项 HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗结果相比,CHER-LOB试验结果提示,蒽环类序贯紫杉类的化疗联合曲妥珠单抗 + 拉帕替尼的双靶向药物的治疗模式疗可进一步提高 pCR 率。
 
Ⅲ 期 新 辅 助 临 床 研 究NeoALLTO 试验旨在比较拉帕替尼和(或)曲妥珠单抗联合紫杉醇新辅助治疗 HER2 阳性乳腺癌的疗效。研究结果提示,在化疗基础上联合使用靶向药物的疗效可能优于单一靶向药物。
 
但是,今年 ASCO 会议上报道的 CALGB 40601 的Ⅲ期研究表明,在 HER2 阳性乳腺癌新辅助治疗中,16 周紫杉醇 + 曲妥珠单抗的基础上增加拉帕替尼没有达到预设的显著提高 pCR 的主要终点。对乳腺癌内生亚型进行的探索性分析显示,HR 阴性人群pCR率高于HR阳性人群,说明 HER2 阳性乳腺癌在分子学上存在异质性,不同内生亚型对抗 HER2 药物的敏感型不同,基于组织的研究可阐明哪些患者可从 HER2 靶向药物治疗中获益。
 
曲妥珠单抗联合依维莫司   今年ASCO会议上公布的BOLERO-3研究旨在评估在曲妥珠单抗和长春瑞滨的基础上增加依维莫司治疗的有效性。该研究将曲妥珠单抗治疗失败的晚期转移性乳腺癌患者分成两组,一组给予曲妥珠单抗联合长春瑞滨治疗,另一组在曲妥珠单抗联合长春瑞滨的基础上再加用依维莫司,研究结果显示加用依维莫司组能够延长 PFS 约 1 个半月,两组差异有统计学意义。目前尚无OS方面的数据,但研究结果显示依维莫司能克服HER2通路中的耐药,如对曲妥珠单抗耐药,从而增加疗效。这是首个证实 mTOR 通路抑制剂使 HER2 阳性乳腺癌获益的Ⅲ期临床研究,以 mTOR 为靶点是使曲妥珠单抗治疗优势最大化的重要方法,依维莫司联合曲妥珠单抗和长春瑞滨可考虑作为曲妥珠单抗耐药 HER2 阳性晚期乳腺癌的合理治疗选择。正在进行的Ⅲ期BOLERO-1研究(比较紫杉醇联合曲妥珠单抗与紫杉醇联合曲妥珠单抗及依维莫司一线治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌的疗效)有望回答联合 mTOR 抑制剂是否优于单用化疗+曲妥珠单抗。
 
多靶点联合阻断或将成为治疗方向
 
近 年 来,IGF-1R/AR, ER-α/TGF-β 和 IGF/BRCA1信号通路间的交互作用也逐步被阐明,其在肿瘤靶向治疗中的潜在价值逐步被认识。ErbB/HER2家族成员与 IGF-1R 之间存在复杂的信号转导通路,IGF-1R 所介导的信号转导通路过度活化和曲妥珠单抗耐药性密切相关。IGF-1R 和 HER2 之间的存在异二聚化和信号交互作用,IGF-1R信号转导的增加与曲妥珠单抗耐药性有关,同时抑制 IGF-1R 和HER2 功能,可恢复曲妥珠单抗耐药细胞的敏感性。人们由此认为,肿瘤细胞内存在错综复杂的信号传导通路,这种通路间相互作用是肿瘤耐药性形成的一个重要原因。
 
随着对靶分子研究深入,针对不同靶点联合阻断策略已经受到重视。临床前试验显示,厄洛替尼联合帕妥珠单抗对乳腺癌细胞增殖抑制作用明显优于单药。拉帕替尼作为同时作用于 EGFR和 HER2 的新型小分子双重酪氨酸激酶抑制药,对曲妥珠单抗耐药患者仍有效,Neo-ALTTO 临床试验也证实拉帕替尼联合曲妥珠单抗在乳腺癌新辅助治疗中作用明显优于单药。 此外,一项贝伐珠单抗联合曲妥珠单抗应用于 HER2 阳性乳腺癌辅助治疗的BETH 试验,正在进行Ⅲ期临床研究。同一靶点不同作用机制的物联合,如帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗和多西他赛方案较仅用曲妥珠单抗和多西他赛方案明显延长转移性乳腺癌患者PFS。
 
结语
 
乳腺癌分子靶向治疗取得令人瞩目的进展。这是近年乳腺癌治疗研究最为活跃的领域,并有可能成为今后乳腺癌药物研究的主要方向。了解该领域的研究动态、合理使用分子靶向药物或将显著提高乳腺癌治疗效果。然而,分子间“交谈”(crosstalk)是相互的,靶分子在信号转导通路中角色是多重的,多种靶分子在信号调控网络的级联反应并不清楚。对乳腺癌分子异质性研究的深入及对众多靶分子相互调控的信号网络谱的深刻认识,将会进一步推动乳腺癌靶向联合治疗的新策略,前瞻性、多中心、随机、对照研究的证据将指导乳腺癌的多靶点联合治疗。

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