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陈宏民 三甲
陈宏民 主任医师
新乡市中心医院 呼吸内科

支气管哮喘诊治新进展

 

支气管哮喘(简称哮喘)是常见的慢性呼吸道疾病,经过长期的规范化治疗,大部分患者的症状可以得到良好的控制。但是仍有部分患者对常规治疗方法反应不佳。近几年,随着对哮喘病因和发病机制的深入认识,新的哮喘治疗理念、方法和药物不断成熟和出现。现对哮喘的诊断方法和治疗进展综述如下。新乡市中心医院呼吸内科陈宏民

哮喘诊断方法新进展

(一)呼出气一氧化氮(FeNO)的检测   FeNO是由上皮细胞、炎症细胞、平滑肌细胞、血管内皮细胞、气道神经,主要是由巨噬细胞和上皮细胞产生的反映气道炎症的生物标志物。FeNO易于测定,重复性好。嘱测试对象吸人无NO的气体达到肺总量,然后呼出肺内气体,呼气时维持气体流速在50 ml/s,通过测量仪器即可得到测试结果。然后根据FeN水平,估计气道炎症严重程度、气道高反应性,预测哮喘患者对吸人性激素的反应性,且尚可用于哮喘的诊断和指导制定临床治疗决策。中心医院干三科开展了这项工作,联系电话:2073042。
(二)呼出气冷凝液(EBC)分析  EBC是一种可反映气道炎症类型并量化气道炎症严重度的简便、非侵袭性的收集气道分泌物的新颖方法。EBC中含有多种生物活性物质,比如与炎症有关的细胞因子、花生四烯酸、过氧化氢、8-异前列腺素等,其中最有研究前景和临床意义的为EBC的pH值、半胱氨酸白三烯、8-异前列腺素,以下分述其在哮喘诊断中的作用。
 

1 EBC的pH值分析  EBC的pH值反映了气道炎症细胞分泌酸碱的能力和气道对酸碱缓冲能力的强弱。Kostikas等研究了用EBC的pH值估测274例哮喘患者的病情控制情况,发现其对哮喘控制不良的阳性预测值可达到80%。也有研究表明哮喘的EBC的pH值较低,且与痰嗜酸粒细胞存在强的相关性,可作为反映气道炎症和氧化应激的可靠标志物。

2 EBC中花生四烯酸代谢产物  已有研究表明花生四烯酸的代谢产物半胱氨酸白三烯和8-异前列腺素可作为反映气道炎症和氧化应激的标志物。为了进一步研究这两种生物活性物质在哮喘患者中的变化水平,Caballero Balanzfi等测定了间歇性哮喘组、中度持续性哮喘组、健康对照组EBC中的半胱氨酸白三烯(50.7 pg/ml比146.9 pg/ml比13.68 pg/m1)和8-异前列腺素的水平(12.28 pg/ml比36.25 pg/ml比6.59 pg/m1)发现,较健康对照组,哮喘组的EBC中这两种指标的水平显著升高,而且中度哮喘组显著高于间歇哮喘组踟。因此测定EBC中的半胱氨酸白三烯和8-异前列腺素水平,可用于估测哮喘严重度和控制情况。目前对EBC成分分析的研究越来越多,但是哪些生物活性成分可确切可靠的反映哮喘患者的气道炎症及其控制情况仍未确定,尚需进一步研究。

哮喘治疗新进展

(一)传统治疗哮喘方法的新进展  哮喘治疗药物分为控制性药物和缓解性药物。为了提高传统治疗哮喘药物的有效性和患者的依从性,降低药物的不良反应,目前已有不少药物在研究中,有些甚至应用于临床。现主要从以下两种药物阐述。

1 新型的吸入性激素(ICS)  ICS是一种局部激素,其最常见的不良反应是局部不良反应,但是越来越多的证据表明大剂量吸入也可引起全身不良反应。为了提高ICS的有效性和安全性,近几年已有小颗粒ICS逐渐应用于临床。小颗粒ICS较大颗粒ICS具有高的肺内沉降率,可在肺内进行代谢,使用较低剂量即可控制哮喘

环索奈德即是一种小颗粒ICS,吸入肺内后在酯酶作用下生成有活性的去异丁酰基环索奈德,其活性是环索奈德的100倍。该药的气雾剂颗粒小,可以到达远端细支气管,甚至肺泡,在肺内的沉降率超过50%,吸入到肺部后很快被代谢清除,全身性不良反应少。Vogelmeier等研究发现,与治疗前相比,用环索奈德治疗持续轻中度哮喘患者3个月后,平均FEV1 pred升高(90.15%比80.7%),平均PEF升高(392 L/min比338 L/min),仍有白天症状、夜间症状的患者百分比下降(24.3%比1.9%,13.3%比1.3%),而药物不良反应的发生率仅为0.2%,故环索奈德可安全有效地控制哮喘

2 新型的抗胆碱能药物  抗胆碱能药物能降低迷走神经的张力而舒张支气管,目前临床使用的主要为溴化异丙托品,疗效可持续4~6 h。新型的长效抗胆碱能药物噻托溴铵选择性抑制M1和M3受体,其作用时间长,一天只需吸入一次,将会给患者带来更多方便。

Peters等为了研究噻托溴铵作为ICS的辅助用药的疗效,进行了一项包含210个用中低剂量ICS控制不良的哮喘患者的研究。研究发现,噻托溴铵作为ICS的辅助用药比双剂量ICS能更好的改善早晚峰流速、哮喘症状和使用支气管扩张药前的FEV1,且其改善FEV1的作用也不次于沙美特罗,故认为噻托溴铵可作为难治性哮喘的辅助用药。

(二)特异性免疫治疗  特异性免疫治疗即脱敏疗法,临床上常采用经典的皮下注射免疫疗法(SCIT)。新的特异性免疫疗法——舌下含化疗法(SLIT)正逐渐应用于临床,对于其用于治疗哮喘的疗效进行大量研究。

Novembre等以草类花粉研究用SLIT治疗变应性鼻一结膜炎儿童3年后发生哮喘的比例变化情况,发现与进行SLIT治疗组的儿童相比,对照组3年后发生哮喘的比例是其3.8倍,表明SLIT在阻断哮喘的发生和自然进程中有着长期的效应。Calamita等对1966—2005年关于SLIT治疗119例哮喘患者的报道进行了分析,发现SLIT可以显著减轻哮喘的严重度,并且没有观察到严重的不良反应。Marogna等发现用SLIT联合使用药物治疗呼吸道过敏患者的临床症状评分显著好于单纯药物组,而且4年或5年SLIT疗程的疗效持续时问显著长于治疗3年以下者,故认为SLIT最佳疗程为4年。

以上研究结果表明SLIT是可以改变过敏性疾病自然病程、减轻哮喘的严重度的治疗方法,但是该方法主要适用于轻微患者和儿童患者。皮下注射与舌下含化治疗方法比较,前者治疗需在专业治疗师监督下皮下注射,每次注射后需观察30 min方可离开;而后者首次舌下含化治疗需在医师指导下使用,并观察30 min,之后每日的舌下治疗可在非医疗场所进行;前者全身不良反应远较后者多见,如胸闷、气喘甚至休克。

新型的治疗哮喘方法和药物

(一)支气管热成型疗法(BT) 气道平滑肌收缩是导致支气管收缩的决定因素,BT即是一种应用射频消融技术阻止气道平滑肌的过渡活动降低气道高反应性以改善哮喘症状的新兴治疗技术。
 

Castro等研究BT治疗重症哮喘的疗效和安全性。该研究将288个用ICS和LABA治疗症状仍控制不良的患者随机分成两组,治疗组接受BT治疗,对照组接受支气管镜检查。随后1年进行了3次哮喘生活质量问卷调查,结果为治疗组优于对照组(1.35比1.16),严重恶化的频率治疗组也低于对照组(0.48比0.70)。但是在治疗过程中,因咯血等呼吸症状人院的百分比,治疗组高于对照组(8.4%比2.0%)。Castro等的另一项研究表明BT降低哮喘严重恶化频率的作用至少可持续2年。上述研究表明BT是一种治疗重症哮喘安全有效的疗法,其疗效可持续2年之久,已经被FDA批准用于治疗重度、持续性哮喘,但是其治疗方法仍需改善以降低咯血等并发症的发生率。

 

(二)抗IgE单克隆抗体  抗IgE单克隆抗体具有阻断游离IgE与效应细胞(肥大细胞、嗜碱粒细胞)表面IgE受体结合的作用。奥马珠单抗是一种人源化的抗IgE抗体,可使嗜碱粒细胞表面FceRI受体的表达下调97%,使血清游离IgE下降96%以及降低血痰中嗜酸粒细胞数量。Costello等用奥马珠单抗治疗6个重症过敏哮喘患者6个月后发现,住院率由66%降至24%,口服激素量由3.1降至1.2(P<0.001)。Menzella等用奥马珠单抗治疗一例52岁男性重症非过敏性激素抵抗性哮喘患者,3年后发现该患者的肺功能、生活质量、恶化频率明显改善。以上这两个研究表明奥马珠单抗可用于重症过敏性和非过敏性哮喘的治疗。

 

(三)质子泵抑制剂  胃食管反流症常伴发哮喘,其患病率高于一般人群,因此有人推测胃食管反流症可引起哮喘。Kiljander等发现,与对照组比较,接受27周埃索美拉唑治疗的中重度哮喘伴胃食管反流症组的FEV1(0.09 L比0.12 L)和哮喘生活质量问卷调查(0.28比0.41)得到明显的改善。这一研究表明埃索美拉唑可作为治疗哮喘伴发胃食管反流症的辅助用药。

 

(四)维生素D  已有研究表明维生素D缺乏与气道高反应性、低肺功能、哮喘控制不良、激素抵抗、哮喘发病率之间存在因果关系。Sandhu等研究发现骨化三醇可抑制支气管平滑肌细胞合成和释放凝血酶原、血小板源生长因子、金属蛋白酶的产生,从而抑制平滑肌细胞的增殖和肺部炎症反应;且骨化三醇尚可诱导调节性T细胞和树突状细胞合成IL-10。

 

为了研究血清维生素D水平与儿童特应性及儿童哮喘的关系,Hollams等进行了一项包含1 380名14岁和989名6岁儿童的研究。研究发现,在14岁儿童组中,维生素D不足组较充足组有较高的特应性(65.2%1;L54.4%)、对屋尘螨过敏性(43.6%比34.4%)、低肺功能(10.0%比4.8%)发生率,这种相关性在男性儿童组中尤为明显,并且类似的相关性在6岁儿童组中也存在。故认为血清维生素D水平与儿童特应性和儿童哮喘存在相关性。以上研究结果表明,补充维生素D可预防儿童哮喘的发作和改善儿童哮喘控制水平。

 

(五)抗真菌疗法  有很多证据显示哮喘患者中存在真菌致敏,且在真菌致敏和哮喘发病率、患者症状严重程度、甚至死亡存在明显的相关性。Denning等用伊曲康唑治疗87例对真菌过敏的重症哮喘患者32周发现患者的哮喘生活质量问卷评分、呼气峰流速(20.8 L/min,P=0.028)、鼻炎评分(P=0.013)得到改善,并且总血清IgE抗体水平较对照组下降(-51 IU/ml比30 IU/ml,P=0.001)。这一试验结果表明真菌致敏重症哮喘对口服抗真菌药物有反应,可作为治疗真菌致敏重症哮喘的辅助用药。

 

展望

诊断和治疗哮喘的药物和技术不断进展,为哮喘的良好控制带来了希望。同时对哮喘的治疗也提出了新的要求:积极缓解哮喘症状的同时,有效控制哮喘症状,改善肺功能及预防发作,降低诊疗过程的药物和技术的不良反应,以最经济安全有效的治疗方案达到哮喘控制标准。

 

 

陈宏民
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