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医学科普

脑血管畸形的介入治疗之——液态栓塞材料的研发和应用(二)

发表者:李强 人已读

李强 张琪 李嘉楠 第二军医大学长海医院神经外科,脑血管病中心

根据其特性,血管阻塞类液体栓塞材料可分为两种,粘附性液体栓塞材料和非粘附性液体栓塞材料。这两种材料分别以NBCA和Onyx作为代表。

(一)粘附性液体栓塞材料的开发和应用

氰基丙烯酸酯是血管介入治疗使用的最主要的粘附性栓塞材料,是一种透明、无色、低粘滞度的液体,在遇到阴离子时能快速发生共聚反应而凝结。其由Alan E. Ardis在上世纪四十年代合成出来,之后Harry Coover在一次试验中偶然发现其强烈的粘附特性,并于五十年代末成功将其商业化生产,成为快速胶。在越南战争中,该胶被用于快速闭合伤口。

用于介入栓塞治疗的氰基丙烯酸酯主要有异丁基氰基丙烯酸酯(isobutyl-2-cyanoacrylate, IBCA)和NBCA14。氰基丙烯酸酯经微导管注入体内后,与血液里的阴离子接触而发生共聚反应,一方面可以即刻堵塞血管,另一方面可以诱发血管壁的急性炎症反应和慢性肉芽肿性反应,最终导致血管闭塞。该栓塞多数是永久性栓塞,但是对于动脉端部分栓塞的血管畸形,可因血流的重新募集而发生再通。

Zanetti等在1972年首先首先报道了采用IBCA栓塞狗的肾动脉。1976年,Kerber等利用新型的球囊微导管输送到脑AVM的细小供血动脉中,采用IBCA进行了栓塞。但是,随后的研究发现,IBCA具有较强的毒性反应,在动物实验中也观察到实验动物肉瘤高发14。其组织毒性与共聚反应的时间和释放的热量有关。随后人们针对氰基丙烯酸酯的单体进行改造,开发了NBCA,而IBCA则在八十年代后期退出了市场。最早应用的NBCA是由德国B.Braun公司生产的Histoacryl,其取得了欧洲CE认证,但主要用于伤口闭合,没有在神经介入栓塞方面的认证。美国Codman公司生产的Trufill NBCA在2000年获得了美国食品和药品管理局(FDA)的认证。Glubran是由意大利GEM Srl公司生产的复合氰基聚丙烯酸酯类产品,在相近时间获得了CE认证,用于神经介入栓塞。其主要由两种单体构成,一是NBCA,另一个是MS(GEM Srl公司拥有的一种单体)。加入MS使得NBCA在共聚时的放热温度降低到大约45℃,并且使其共聚时间由原来的15-40s延长到60-90s,一方面降低了组织毒性和炎症反应,另一方面也为NBCA充分均匀弥散栓塞脑血管畸形提供了时间。从NBCA应用30余年的病例报道来看,尚未见长期不良反应,包括异物反应和致癌作用的报道14

在氰基丙烯酸酯的实际应用过程中,还要解决两方面的问题,一是要具有X线下的显影性;另一个是尽可能延长共聚时间,防止堵塞导管。由于氰基丙烯酸酯是透X线的液体,要解决其显影性的问题需要借助添加显影介质。最常用的钽粉和碘化油。由于钽粉表面含有游离电子,除了可以使胶显影,还可以显著延长共聚时间。同样,碘化油也可以使胶显影并延长共聚时间。另外,加入冰醋酸也可以有效地延长共聚时间,被许多中心所采用。

采用氰基丙烯酸酯栓塞脑血管畸形的过程中需要考虑众多因素,包括材料组合,输送系统,注胶的量和速度,以及病灶的结构特征。安全有效的栓塞需要大量的经验积累,但是,由于这一材料在体内的不确定性,即使对于有经验的手术者,每一次栓塞的结果都是无法充分预见的。一般认为,对于这种粘附性栓塞材料,栓塞的目标是选择性部分消除畸形病灶,而并不总是期望完全栓塞。但是随着液态胶的应用及临床技术的不断改进,使得脑血管畸形完全消除或大部分消除的比例仍然得到了显著的进步。1995年Frizzel 和 Fisher15分析了35年内32个报道共计1246例脑AVM病例的栓塞结果,1990年以前和以后的治愈率分别为4%和5%。而近来Elsenousi 16对1980年-2013年的103个研究进行了荟萃分析发现,单纯NBCA栓塞完全闭塞率在13.7%,而2000年后治疗的患者,治愈率为24%。

以NBCA为代表的氰丙烯酸酯类液体栓塞材料栓塞血管畸形的并发症主要来自两个方面,一是与材料的粘附特性相关,二是血管畸形的解剖因素有关。其中一个并发症是粘管,这一问题是粘附性栓塞材料所特有的,由于其粘附性,注胶时间受到限制,注射后必须立即撤管,否则将有微导管粘附于血管的危险,这就要求术者具有丰富的注胶经验,掌握好胶的浓度,把握注射速度和注射时间,严格控制返流,及时撤除微导管。另一个常见并发症为胶通过血管巢进入静脉端,并造成肺栓塞;而若胶停留在血管畸形的静脉端,而动脉端没有堵塞,则可能造成脑AVM的出血。另外,由于NBCA发生共聚后容易变成碎片,会造成其在病灶内弥散不全,导致不全栓塞,尤其在DAVF治疗的过程中更为常见。

(二)非粘附性液体栓塞材料的开发和应用

上世纪七十年代Sano12Berenstein13采用的硅酮聚合物是最早的非粘附性液体栓塞材料,因使用繁琐,其地位后来被NBCA等粘附性材料所取代。为了克服粘附性液体栓塞材料能将微导管粘附于血管壁的危险,非粘附性的液体栓塞材料不断地被开发出来并应用到实际的栓塞治疗中,这类栓塞材料大多是由已经聚合的非水溶性的大分子聚合物溶于某种有机溶剂中配制而成的,当与水性溶液接触时,有机溶剂很快弥散至水溶液中,聚合物沉淀析出成固体而起到栓塞作用。

二甲基亚砜(DMSO)是一种含硫有机化合物,常温下为无色无臭的透明液体,是一种吸湿性的可燃液体。具有高极性、高沸点、热稳定性好、非质子、与水混溶的特性,能溶于乙醇、丙醇氯仿等大多数有机物,被誉为“万能溶剂”;由于DMSO的这种特性使其成为最佳的液态栓塞材料的溶剂,因此随后发明的栓塞材料中绝大一部分都是以DMSO为溶剂。

ONYX是AVM栓塞治疗史上的一次革命性的研发。EVAL是其早期的产品。由于粘附性栓塞材料存在凝固过快的缺点,无法做到更完美畸形团内栓塞,1990年Taki等17开始将注意力集中在乙烯聚合物上。乙烯-乙烯醇共聚物(ethylene vinyl alcohol copolymer, EVAL)是聚乙烯和PVA的共聚物,可溶于DMSO。他们将5g EVOH与35g甲泛葡胺粉溶于60g的DMSO中,当该材料与血液接触时,DMSO很快弥散至血液中,EVAL沉淀析出成固体而起到栓塞作用,沉淀析出成固体后并无粘附性,与NBCA完全不同。其早期的经动脉入路栓塞的3例AVM病例中,2例消除了95%的病灶,1例消除了75%,得到了非常满意的栓塞效果,特别是解决了栓塞材料迅速凝固的问题。Terada等18也应用EVAL成功栓塞了3例合并供血动脉动脉瘤的脑AVM,3例患者均成功栓塞了供血动脉及动脉瘤,1例AVM栓塞程度达到95%,与NBCA以相比,EVAL应用安全,操控更容易。

随后Murayama等19发现聚合物中乙烯浓度不同,其固化的速度亦不同。上世纪90年代后期,美国医疗器械公司Micro Therapeutic Inc(MTI,CA,USA)开始生产名为Embolyx E的栓塞材料,对Taki的材料做了改进,同时将显影剂改成了钽粉,提供了更好的可视性,随后进一步将钽粉溶度从0.35g/ml调整到0.87g/ml并将其更名为Onyx。2001年全美20个医学中心开展了多中心的随机对照临床研究,对Onyx和NBCA栓塞AVM进行非劣势比较,46例患者采用NBCA栓塞,43例采用ONYX栓塞,闭塞50%以上的AVM定义为成功闭塞,NBCA的成功闭塞率为84%,而ONYX的成功闭塞率为98%,后期显微外科手术的时间长上两者亦无统计学差异;Onyx组有三例死亡病例,而NBCA组没有死亡病例,美国数据监测安全协会(Data safety monitoring board, DSMD)认为三例死亡病例均死于二期显微外科手术并发症,与Onyx栓塞无关,自此Onyx的安全性及有效性得到认可20。2005年7月Onyx用于脑AVM治疗获得FDA认证。

随着ONYX的应用越来越多,各个中心报道使用Onyx栓塞AVM之间的治愈率和并发症率差异很大,这些差异是各个中心栓塞的目的不同所造成,一些中心以治愈畸形为栓塞目的,另一些中心仅将栓塞作为进一步手术切除和放射治疗的术前干预。2008年Katsaridis等21报道单用Onyx治疗AVM的治愈率达60%,但治愈的大部分是Spetzler Martin分级1-2级的病例。2015年发表的一项回顾性研究采用经静脉入路Onyx治疗21例高级别AVM一期栓塞完全治愈率达到95%22。这些令人鼓舞的临床结果在Onyx出现之前是无法想象的。

与NBCA胶相比,Onyx最大优点是不粘管,可以长时间缓慢注射,聚合性好,可在整个畸形血管团内充分弥散,不易漂入引流静脉导致堵塞,反流也比较容易控制。由于Onyx胶的特性,改变了AVM栓塞的技巧,相对于NBCA来说,Onyx的允许返流距离更长(可以达到1-2cm,根据部位不同以及有无重要的动脉)。 尽管ONYX无粘附性,但并不代表ONYX拔管一定很容易。在ONYX早期使用时拔管困难的病例占9.3%,而与之相比NBCA造成拔管困难的比例只有1.6%14,这可能是早期很多中心对于ONYX的特性不熟悉而造成的。必要的返流是Onyx向远端病灶浸润的关键,但过度返流又是拔管困难的最主要原因。标准的Onyx栓塞技术是“固化-推注”技术,即先允许Onyx在微导管头端聚集并轻微返流,形成“塞子”,这个“塞子”可以防止Onyx反流,并保证Onyx顺压力梯度向病灶内浸润。

PHIL(Precipitating Hydrophobic Injectable Liquid)是Microvention公司研发的最新一代的DMSO相溶性液态栓塞材料,是一种共聚物,可溶解于DMSO,为了增加在射线下的可视性又将碘原子通过化学键结合在了共聚物上,理化特性上,与ONYX凝固时形成分层的固化结构不同,PHIL偏向于直接形成团块样结构,与ONYX一样,PHIL允许在同一根微导管内反复不断的注射,但前向弥散性能更好,也很少发生堵管。Samaniego等23报道9例DAVF和AVM采用PHIL胶栓塞,无一例发生堵管。栓塞技巧与ONYX类似,也需要在近段做“塞子”才能使远端弥散得更好。PHIL有25%、30%、35%三种不同浓度适合栓塞不同流量的瘘和畸形团结构。由于没有加入钽粉,在使用前无需摇匀,在CT上没有金属伪影,使得手术中及手术后的出血容易被发现。由于以上优势,PHIL胶可以说是目前较为完美的液态栓塞材料,其缺陷在于其溶剂DMSO具有一定的心脏毒性作用和血管炎性反应。

温度敏感型聚合物Poly(NIPAM-CO-NNPAM)温度敏感性聚合物,具有温度敏感特性,通过调整两种单体比例来调整共聚物的相转变温度(LCST),从23℃-33℃可调。当温度低于LCST时,聚合物为水溶液状态,当温度到达人体体温时,超过了LCST,这时聚合物从水中沉淀出来,沉淀成固体,从而起到栓塞作用,温度敏感性聚合物作为一种新的栓塞材料,以水溶液的形式存在,使用时具有不粘附导管,固化后柔软等优点,而且无需有毒的有机溶剂输送,安全方便,具有很好的应用前景。


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本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2017-02-14