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杨宏 三甲
杨宏 副主任医师
北京肿瘤医院 胃肠肿瘤中心四病区

在黑暗中窥见光明:结直肠癌肝转移仍有治愈希望

结直肠癌是我国最常见的消化系统恶性肿瘤,2015年我国结直肠癌发病率和死亡率在全部恶性肿瘤中均位居第5位,并呈逐年快速上升态势。肝转移是结直肠癌治疗失败的主要原因之一,约50%的结直肠癌患者会发生肝转移,其中同时性和异时性肝转移各占约25%。当结直肠癌出现肝转移时,患者往往悲观失望,心灰意冷,认为自己已经失去治疗的价值和生存的意义。但事实却并非如此,随着近年来诊治理念和外科技术的发展,结直肠癌肝转移患者的生存效果得到显著改善。全球结直肠癌肝转移患者数据库的结果显示,两万余例接受肝转移灶切除的结直肠癌患者5年生存率达42%。国内学者亦曾报道一千余例接受手术切除的结直肠癌肝转移患者,术后5年生存率达51.6%。面对如此令人振奋的数据,罹患此类疾病的患者一定倍感欣慰,重新燃起战胜肿瘤的勇气和信心。空洞的说教不如真实生动的病例更有说服力,这里我们通过分享两个结直肠癌肝转移病例的诊疗经过和恢复情况,一方面让患者朋友们正确认识这类疾病,能在黑暗中看到光明,在恐惧中看到希望,另一方面也能让患者朋友们对这类疾病的治疗原则有一个大致的了解,不至于病急乱投医,延误诊治。北京大学肿瘤医院胃肠肿瘤中心四病区杨宏

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  • 病例分享两则

第一个病例是一位中年女性患者,58岁,20136月来我们医院(北京肿瘤医院)看的病,当时确诊为低位直肠癌伴肝转移(单发)。由于患者的直肠病灶距离肛门较近,且直肠周围及直肠上动脉走形区域伴有多发肿大淋巴结,可疑癌转移,此外,患者伴有同时性肝转移,因此,我们没有选择直接手术,而是建议患者先做了直肠区域的放疗,同期联合静脉化疗(奥沙利铂+卡培他滨方案)共3个周期。3个月后复查核磁评效时发现,直肠原发灶和原来的肝转移灶都比治疗前明显缩小,特别是肝转移灶由原来的38x29mm缩小为27x18mm,但是肝脏新见两处新发病灶,大小分别为16x15mm9x7mm,高度怀疑为新增的转移灶。经过多学科查房讨论后,建议为患者进行直肠癌根治性手术,同期做肝多发转移灶切除术。在为患者成功实施手术后,术后病理结果还是非常令人鼓舞的,直肠瘤床的癌细胞已全部消失,仅见溃疡形成及炎细胞浸润,肠周淋巴结共清扫12枚,仅2枚为癌转移;最初的肝转移灶内仍见中低分化腺癌浸润,而新发的两处病灶中并未发现癌细胞。由此可见,这例患者的肿瘤对于术前同步放化疗的反应效果其实是非常好的,原发灶完全缓解,转移灶明显缩小,而术前检查怀疑的新发转移灶事实上并非转移,新病灶的形成不排除与术前化疗药物的作用相关。目前,这例患者已在我院规律复查将近4年半,各项指标均非常良好,肿瘤未再复发和转移

另一个病例是一位老年男性患者,62岁,20129月来我院初诊,确诊为低位直肠癌,肿瘤距肛缘3cm,由于病期偏早,按照治疗原则,我们没有建议患者术前放疗,而是直接做了腹腔镜根治手术,并成功保留了肛门。术后患者病理结果非常好,显示为直肠中分化腺癌,大小1.8 x 1.3cm,侵及粘膜下层,未见脉管癌栓,肠周淋巴结均未见癌转移,这应该算是一例典型的早期直肠癌病例,术后复发转移的机会非常小。术后患者也一直规律复查,但可惜的是患者在术后18个月,也就是20143月复查时肿瘤标志物CEACA72.4均出现升高,腹部核磁检查发现肝左叶新见一枚大小约19x12mm的病灶,高度怀疑为肝转移。随后患者在接受2周期静脉化疗(奥沙利铂+卡培他滨方案)后做了肝转移灶切除术,术后病理亦证实为直肠癌肝转移。这是一例相对少见的病例,早期直肠癌术后两年内出现肝转移并不常见,这个病例警示我们肿瘤患者术后定期复查是多么重要,即使是早期患者亦不能掉以轻心。目前,这例患者仍在我院规律复查,各项指标都很好,肿瘤无复发、转移征象

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上述两个病例都是直肠癌出现肝转移的病例,不同之处在于前者属于同时性肝转移,而后者则为异时性肝转移,临床上将结直肠癌确诊时发现的或结直肠癌原发灶根治性切除术后6个月内发生的肝转移称为同时性肝转移,而将结直肠癌根治术6个月后发生的肝转移称为异时性肝转移。但不论是同时性肝转移,还是异时性肝转移,并不意味着此类患者就失去治愈可能,事实上只要肿瘤转移比较局限,并给予合理、规范的治疗,仍然有很大一部分患者是可获得临床治愈的。下面我们结合结直肠癌肝转移的最新治疗指南,对于这类患者的治疗方法做一个简单的介绍和分享,希望能对患者朋友们有所帮助。

  • 结直肠癌肝转移治疗策略

手术完全切除肝转移灶仍是目前能治愈结直肠癌肝转移的最佳方法,故符合条件的患者均应在适当的时候接受手术治疗。部分最初肝转移灶无法切除的患者经治疗后转化为可切除病灶时也应适时接受手术治疗。

结直肠癌肝转移的手术适应证:是否适合手术切除的标准一直在演变,但主要应从以下3方面来判断:

(1)结直肠癌原发灶能够或已经根治性切除。

(2)根据肝脏解剖学基础和病灶范围,肝转移灶可R0(根治性)切除,且要求保留足够的肝脏功能(剩余肝脏体积≥30%~50)

(3)患者全身状况允许,没有不可切除的肝外转移病变,或仅为肺部结节性病灶,但不影响肝转移灶切除决策的患者。

随着技术的进步,肝转移灶的大小、数目、部位、分布等已不再是影响判断结直肠癌肝转移患者是否适宜手术的单一决定因素

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(一)结直肠癌确诊时合并肝转移的手术治疗

1.结直肠癌原发灶和肝转移灶一期同步切除:在肝转移灶小、且多位于肝脏周边或局限于半肝,肝切除量<50%的患者可建议一期同步切除。

2.结直肠癌原发灶和肝转移灶二期分阶段切除:术前评估不能满足一期同步切除条件的患者,可以先手术切除结直肠癌原发病灶,二期分阶段切除肝转移灶,时机选择在结直肠癌根治术后46周。若在肝转移灶手术前进行全身治疗,肝转移灶的切除可延至原发灶切除术后3个月内进行。

(二)结直肠癌根治术后发生肝转移的手术治疗

既往结直肠原发灶为根治性切除且不伴有原发灶复发,肝转移灶能完全切除且肝切除量<70(肝硬化),应予以手术切除肝转移灶,也可考虑先行新辅助治疗。

(三)可切除结直肠癌肝转移的新辅助及辅助治疗

1.新辅助治疗(即术前化疗)

对可切除的结直肠癌肝转移患者可考虑进行新辅助治疗,主要基于以下几方面原因:

(1)新辅助化疗提供了“窗口期”,观察有无新的无法切除转移灶,减少没有必要的手术。

(2)新辅助治疗可增加根治性手术的机会,增加术后剩余肝脏体积。

(3)新辅助化疗可作为评价化疗方案敏感性的依据,指导术后化疗方案的选择。

(4)新辅助化疗的疗效,可作为患者预后评估的一个指标。

(5)新辅助化疗结合辅助化疗,可能改善接受治愈性手术患者的预后。

新辅助治疗也有一定的弊端:

(1)化疗可能会造成肝脏损伤:如与奥沙利铂治疗相关的肝脏血管性病变;与伊立替康治疗相关的非酒精性脂肪肝等。这些损害均可能增加肝切除术后的并发症。

(2)化疗可能导致肝转移灶从影像学检查上消失,原则上消失的转移灶仍应切除,但术者无法在术中对肝转移灶精确定位。

(3)转移灶进展致使无法切除。

2.结直肠癌确诊时合并肝转移的新辅助治疗

在原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时,除肝转移灶在技术上切除容易且不存在不良预后因素的患者外,均建议应用新辅助治疗。尤其是肝转移灶体积较大、转移灶数量较多、同时性肝转移或原发灶淋巴结可疑转移的患者。为减少化疗对肝脏手术的不利影响,新辅助化疗原则上不超过6个周期。建议23个月内完成并进行手术

3.结直肠癌根治术后发生肝转移的新辅助治疗

原发灶切除术后未接受过化疗的患者,或发现肝转移12个月前已完成化疗的患者,可采用新辅助治疗,时间23个月。而肝转移发现前12个月内接受过化疗的患者,一般认为新辅助化疗作用可能较为有限,宜考虑直接切除肝转移灶,继而术后辅助治疗。也可考虑术前联合肝动脉灌注化疗。

4.转移灶切除术后的辅助治疗

建议肝转移灶完全切除的患者接受术后辅助化疗。特别是没有进行过术前化疗及辅助化疗的患者,推荐时间为6个月。已完成术前化疗患者术后的辅助化疗时间可适当缩短,也可考虑同时联合肝动脉灌注化疗。

经过术前化疗(包括联合分子靶向药物)证实有效的方案,术后如无禁忌应该作为首选的辅助治疗方案。当然,辅助化疗的药物和持续时间目前仍存在争议,临床研究应继续探讨。

(四)不可切除结直肠癌肝转移的综合治疗

对于不可切除结直肠癌肝转移的综合治疗包括全身和介入化疗、分子靶向治疗以及针对肝脏病灶的局部治疗如射频消融、无水酒精注射、放射治疗等,治疗方案的选择应基于对患者治疗前的精确评估。部分初诊无法切除的肝转移灶,经过系统的综合治疗后可转为适宜手术切除,其术后5年生存率与初始肝转移灶手术切除的患者相似

1.结直肠癌确诊时合并无法手术切除的肝转移

(1)结直肠癌原发灶存在出血、梗阻症状或穿孔时,应先行切除结直肠癌原发病灶,继而全身化疗(或加用肝动脉灌注化疗),可联合应用分子靶向治疗)。治疗后每68周进行肝脏超声检查、增强CT()MRI检查,予以评估。如果肝转移灶转变成可切除时,即予以手术治疗;如果肝转移灶仍不能切除,则继续进行综合治疗。

(2)结直肠癌原发灶无出血、梗阻症状或无穿孔时可以行全身化疗(或加用肝动脉灌注化疗)时间为2-3个月,并可联用分子靶向治疗。如果转移灶转化成可切除时,即手术治疗(一期同步切除或分阶段切除原发病灶和肝转移灶);如果肝转移灶仍不能切除,则视具体情况手术切除结直肠癌原发病灶,术后继续对肝转移灶进行综合治疗。

2.结直肠癌术后发生的无法手术切除的肝转移

(1)采用5-FULV(或卡培他滨)联合奥沙利铂(即FOLFOXCapeOX方案)或伊立替康(即FOLFIRI方案)作为一线化疗,并可加用分子靶向治疗,或联用肝动脉灌注化。

(2)在肝转移发生前12个月内使用过奥沙利铂为基础的化疗作为辅助治疗的患者,应采用FOLFIRI方案;化疗结束后12个月以上发生肝转移,仍可采用FOLFOXCapeOX化疗方案,并可加用分子靶向药物治疗,或联用肝动脉灌注化疗。

治疗后每6-8周检查肝脏超声、CT()MRI检查,予以评估。化疗有效,肝转移灶转为可切除的患者,即应接受肝转移灶切除手术,术后再予以辅助化疗;如果肝转移灶仍不能切除,则应继续进行综合治疗。

化疗联合分子靶向药物可以进一步提高转化率,现有的研究结果显示:RAS野生型患者化疗联合西妥昔单克隆抗体治疗,能明显提高肝转移的切除率。因此,对于RAS野生型患者应首先考虑化疗联合西妥昔单克隆抗体(爱必妥)。而RAS突变型患者应考虑化疗联合贝伐珠单克隆抗体(安维汀)

(五)结直肠癌肝转移的其他常见治疗手段

1.射频消融

使用方便,安全性好,且能高效破坏肝转移灶的肿瘤细胞,但其在结直肠癌肝转移治疗中的地位仍有争议。建议应用时选择肝转移灶最大直径<3cm且一次消融最多5枚。射频消融的适应证为:

(1)不适宜或不愿意接受手术治疗的可切除结直肠癌肝转移患者。

(2)预期术后剩余肝脏体积过小时,可先切除部分较大的肝转移灶,对剩余直径<3cm的转移灶进行。

2.放射治疗

对于无法手术切除的肝转移灶,若全身化疗、肝动脉灌注化疗或射频消融无效,可考虑放射治疗,但不作常规推荐。随着放疗设备的发展,最近出现的如射波刀等立体定向放射治疗,对小的(直径<5cm)不能切除的孤立性肝转移灶进行低分割放疗,结果安全有效。放疗前肝功能必须正常,肝脏受照射的射线剂量必须在安全范围,以防止发生严重放射性肝损伤。

以上我们简单介绍了结直肠癌肝转移的治疗策略,希望能为患者朋友们提供有益参考,最后衷心祝愿患者朋友们在不幸罹患疾病时仍能坚定胜利信心,坚持规范治疗,生命的奇迹离每一个人其实都并不遥远。

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