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徐勇 副主任医师 株洲市中心医院 泌尿外科

发现早期前列腺癌:血清肿瘤标志物 PSA 检测不可或缺

徐勇 副主任医师 株洲市中心医院 泌尿外科
发表于2017-12-20
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自 1979 年前列腺特异性抗原(PSA)从前列腺组织内分离并提纯,且于 1986 年首次应用于临床后,血清肿瘤标志物 PSA 已逐渐成为颇具临床价值的前列腺癌检测指标。30 余年来,其在前列腺癌早期筛查、风险分层、诊疗和预后评估中的应用越来越广泛。中南大学湘雅医学院附属株洲医院泌尿外科徐勇

合理应用 PSA 检测辅助前列腺癌诊断与风险评估

作为人类组织激肽释放酶基因家族中的一员,PSA 是由前列腺上皮细胞分泌的一种丝氨酸蛋白酶。但 PSA 并非前列腺组织特异性,其在良性前列腺增生(BPH)、前列腺炎和前列腺癌等前列腺疾病,以及其他非前列腺组织中也均可分泌产生。

研究发现,在女性的胎儿羊水、支气管肺泡灌洗液、乳腺囊肿、乳汁和卵巢囊肿等部分体液中同样可检测到 PSA,且在女性血清中,PSA 处于非常低的浓度水平。

PSA 在血清中主要存在结合与非结合两种形式,血液中绝大多数 PSA 与多种内源性蛋白酶抑制剂相结合形成复合 PSA,如与α1 - 抗糜蛋白酶(ACT)结合构成 PSA-ACT,这是血清中复合 PSA 的主要构成形式,也是目前免疫学方法能检测到的主要成分,因其他几种结合形式的抗原决定簇被人α-2 巨球蛋白所掩蔽,不能为 PSA 检测抗体所识别。剩余少部分 PSA 在血清中处于游离状态,成为游离 PSA(fPSA)。

因此,临床检测的总 PSA(tPSA)事实上仅是 fPSA 与 PSA-ACT。

tPSA 和 fPSA 在血清中的半衰期只有几个小时,且随着时间的推移,稳定性下降,尤其是 fPSA 相较更不稳定,因此,PSA 标志物的实验室检测必须注意样本保存以保持 PSA 的稳定性。欧洲肿瘤标志物组织(EGTM)明确提出了实验室检测中样本保存的推荐操作方法。

用于肿瘤标志物检测的血液标本,应在采集后 3 小时内离心分离血清,并根据进行检测的时间,选择正确保存条件。

对于 tPSA 而言,其在 2~8 ℃ 下可维持 5 天短时间稳定,在 - 20℃ 以下可保存 6 个月;而对于 fPSA,拟放置 24 小时内检测的标本应保存在冷藏温度以防 PSA 降解,如标本分析需延迟超过 24 小时,需至少在 - 20℃ 下冷冻保存,而长期保存的样本最好储存于- 70℃ 以下。

目前,临床正在研究 tPSA 与 fPSA 在血浆中的稳定性,初步结果显示它们可在 2~8 ℃ 中稳定保存 60 小时。

世界卫生组织(WHO)于 1999 年发布的 PSA 校准方法(WHO 96 / 670)将截断(cut-off)值定为 3.1ng/mL,一般超过 10ng/mL 就要考虑罹患前列腺癌的可能。但研究发现,因血清 PSA 浓度在前列腺增生前列腺炎中均有升高,前列腺良性疾病与前列腺癌在 2~10ng/mL 时有交叉情况,由此存在很高比例的假阴性和假阳性结果。

若假阴性出现在 2~4 ng/mL,可导致 15% 癌症漏检;当假阳性在 4~10 ng/mL 出现时,被认为是判断前列腺癌的灰区,65% 的良性疾病会被错判为癌症。此时,可通过结合 fPSA 计算游离前列腺指数(%fPSA),以提高前列腺癌检出率。在 tPSA 水平为 4~10 ng/mL 的患者中,以%fPSA 作为标准可减少 35% 不必要的活检,且前列腺癌检出敏感性可达 94%。

此外,因 PSA 与雄激素水平调节密切相关,在前列腺增生的治疗中使用 5 - α还原酶抑制剂等抗雄激素治疗可降低 PSA 40%~50% 的浓度,且治疗结束后其影响时间最多可保持 6 个月,但不影响 f/tPSA 指标,对于这些患者的 PSA 水平评估需做相应调整。

除了辅助诊断外,前列腺癌应根据血清 PSA 联合 Gleason 评分和临床分期分为低、中、高三个风险等级,以指导预后和治疗。Gleason 评分由国际泌尿病理协会于 2005 年颁布,目前已成为前列腺癌病理分级标准。

通过 Gleason 评分形成癌组织分级常数,其波动范围为 2~10 分,2 分提示侵袭性最小,10 分侵袭性最强。

当 Gleason 评分 ≤ 6 且 PSA<10ng/mL 及临床分期 ≤ T2a 时,判断为低危;若 Gleason 评分 ≤ 7 或 PSA 为 10~20ng/mL 或临床分期 ≤ T2b,则属于中危组;如 Gleason 评分>7 或 PSA>20ng/mL 或临床分期为 T2c,说明为高危组。

主动监测成为国际 PSA 诊疗指南推荐的保守治疗策略

目前,国际上 EGTM、欧洲泌尿外科学会(EAU)、美国临床生物化学学会(NACB)、美国泌尿外科协会(AUA)等组织均发布了前列腺癌的相关指南,以指导临床诊疗。

美国癌症协会(ACS)推荐医生每年对所有 50 岁以上的男性进行 PSA 检测和直肠指检(DRE),尤其是有非洲裔血统和有前列腺癌家族史的 65 岁以下高危男性,则需从 45 岁开始每年进行两项检测;而对于家庭诸多成员都有罹患前列腺癌家族史的超高危男性,则需从 40 岁开始每年进行两项检测。当 PSA 水平 < 2.5 ng/mL 时,仅需要每 2 年复检一次,但若高于 2.5 ng/mL,则须每年都进行复检。而对预计生存期低于 10 年的患者,筛查益处不大。

此外,Molina 教授介绍了一项覆盖欧洲八个国家、入组 50~74 岁男性人群的欧洲前列腺癌随机筛查研究(ERSPC)。该研究将人群随机分为定期进行 PSA 筛查组与不限定是否进行 PSA 检查的对照组,筛查组进行 PSA 检查的间隔为 4 年,以统计核心年龄段为 55~69 岁受试者的前列腺癌死亡率。

结果发现,随访至第 9 年时,核心年龄段定期筛查组与对照组的前列腺癌死亡率之比为 0.85;随访至第 11 年时,比值为 0.78。在《柳叶刀》杂志上公布的 13 年随访结果显示,在 55~69 岁男性中,PSA 筛查使前列腺癌死亡率下降了 21%,而且与随访 9 年和 11 年的结果相比,这种获益呈增长趋势。

尽管如此,EGTM 指南指出 PSA 筛查也存在潜在伤害,包括过度诊断和随之而来的过度治疗。对其缺陷和对死亡率降低的进一步量化评估仍是决定人群是否进行 PSA 筛查的先决条件。

为降低临床诊断为低级别风险前列腺癌患者过度治疗的比率,采取定期 DRE、PSA 检测以及定期活检等手段的主动监测成为当前保守治疗的主要策略,低风险组患者可以选择观察等待病情进展情况而延迟干预治疗方案。

EAU 2011 年指南建议了进行主动监测的患者指征,主要包括临床分期 T1~T2 分化良好的前列腺癌患者,Gleason 评分 ≤ 6、PSA<10 ng/mL、阳性活检数 ≤ 3 或每条穿刺标本肿瘤 ≤ 50% 的低危患者。

Molina 教授表示:「在筛查前,建议医生和患者讨论检测项目的选择、益处和可能的副作用,以便患者根据情况做出自己的选择,对有早期诊断要求的人群不应拒绝进行 PSA 筛查。」

然而,由于 tPSA 检测方法多样,不同厂商试剂、不同检测方法之间差异水平达 10%~40%。Molina 教授指出:「PSA 检测方法的不一致使其价值长久存在争议。由于不同检测方法产生的结果不同,PSA 就会失去其在诊断和预后方面的重要价值。」

为提高 PSA 检测的特异性、增强 PSA 应用价值,临床医生需结合年龄特异性参考范围、PSA 抗原密度(PSA/D)、速率(PSAV)、游离与总 PSA 比(f/t)、外周带 PSA(PSA-TZD)检测等附加指标综合判断。

虽然当前不同的 PSA 检测方法之间差异仍较大,但随着诊断技术的改进,PSA 检测精准度正在不断提高。罗氏诊断 Elecsys® PSA 和 fPSA 检测拥有 WHO 的标准溯源,只需一管血,18 分钟就能为临床提供准确结果和高医学价值信息,同时为患者长期随访提供了可靠依据,有助于实现前列腺癌的高效管理。

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