关注儿科重症细菌感染的优化抗茵治疗策略

关注儿科重症细菌感染的优化抗菌治疗策略

中华儿科杂志2011年1期

重症感染(Servere Infection)和感染性休克(Septic Shock)是全身性感染导致的以多脏器功能衰竭为特征的临床综合征，病死率高达40％一65％，是PICU中导致病儿死亡的主要原因¨引。美国平均每年死于脓毒症的儿童约4 400人，虽然我国尚无这方面的流行病学资料，但依此推算，每年死于脓毒症的儿童可能超过26 000人HJ。抗菌药物作为PICU最有力的武器，在挽救感染患儿生命中发挥了巨大的作用。但随着抗菌药物的广泛应用，多重耐药菌的感染率不断上升，我们正面临着细菌耐药形势13趋严峻与新研发抗菌药物枯竭，以及重症感染的经验性治疗缺乏重大进展等困惑。如何利用现有抗菌药物资源提高对重症感染的疗效，其目标和方法已经远远超出了既往“选择抗菌药物”的概念，临床治疗也从合理使用抗菌药物发展到优化使用抗菌药物策略，进入了以“抗菌药物一人体．病原微生物”为原则的用药方案新时代。

1．优化药动学／药效学(PK／PD)策略：抗菌药物依据其抗菌作用与血药浓度或作用时间的相关性，大致可将其按照药效学特点分为浓度依赖性和时间依赖性，此种分类也为不同药物依据PK／PD参数设计给药方案提供重要依据。按照PK／PD指标优化使用抗菌药物的策略已逐渐引入PICU，并使临床治疗获得了最佳疗效”引。(1)浓度依赖性抗菌药物：这类抗茵药物抗菌作用和临床效果与药物浓度相关，且具有首次接触效应(first exposure effect，FEE)和较长的后效应(post-antibiotic effect，PAE)，如氨基糖苷类、氟喹诺酮类、酮内酯类、两性霉素B等。抗菌药物对致病菌的抗菌作用取决于峰浓度(Cmax)，而与作用时间关系不密切，其发挥临床疗效的关键是提高药物浓度。24 h浓度一时间曲线下面积／最低抑菌浓度(AUC／MIC)，Cmax／MIC是疗效相关的主要参数，给药的关键是剂量，l日药量集中使用的血药浓度高于分次给药，给药的时间间隔也最好采用1日1次的疗法。(2)时间依赖性抗菌药物：这类抗茵药物的抗菌作用随抗茵药物作用时间增加而增加，与和细菌接触时间密切相关，而与Cmax关系较小。如p．内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶／磺胺甲Ⅱ恶唑，林可霉素类等。主要评价药效参数为抗菌药物浓度高于MIC的时间(T>MIC)。当血药浓度大于MIC 4—8倍时，血清杀菌活性(SBA)不再提高，因此仅凭增加药物浓度并不能有效地增强药物的抗菌活性。这类药物临床药效的关键是延长并维持有效血药浓度(超过MIC的浓度)时间，使T>MIC最大化。理论上增加给药剂量，缩短给药时间间隔，延长药物输注时间，是优化B内酰胺类抗菌药物T>MIC的三种常用策略。但增加给药剂量(加大每日剂量)可导致药物毒副作用加重，缩短给药间隔(增加给药次数)会增加

医护工作量，延长输注时间(持续静脉给药)可导致药物不稳定，患儿依从性差。因此临床上盲目加大B内酰胺剂量，而不考虑药物半衰期(T1／2)给药，是不能优化T>MIC的，应根据PK／PD给药剂量或频次来获得最佳疗效。

2．猛击原则和降阶梯治疗策略：“猛击原则”(Hitting hard)主要源自美国的Kollef和Ward¨1和阿根廷的Luna等一1所做的临床研究。两个研究表明，治疗不足与治疗足够组的病死率分别为60．8％比26．7％(P<0．01)和91．2％比37．5％(P<0．01)。其重点是一开始就用“重拳猛击”，替代过去“逐代升级”的方法，在用药48—72 h，当病情得到控制、临床症状改善、体温下降后，再依据细菌检测与药敏结果调整相应的抗茵药物，进行针对性治疗，此谓“降阶梯治疗”(De—Escalation Therapy)。发生于PICU的重症细菌感染治疗失败的最主要原因是开始时经验性抗生素治疗不适当。传统的治疗策略是临床怀疑细菌感染后选择窄谱抗生素药物，再根据病原学结果调整治疗方案(升阶梯治疗)，但这将会使不适当治疗的风险增加。目前抗生素治疗策略是，临床怀疑细菌感染后，根据危险因素选择广谱抗生素，再根据病原学结果调整治疗(降阶梯治疗)，但这将又会使广谱抗生素耐药的风险增加。大量的研究显示，初始选择适当的抗生素治疗是决定患者预后的最主要的独立危险因素，改变或调整不适当的初始治疗并不能改变预后，由于细菌培养和药敏结果不能立即获得，因此初始抗生素的选择也成为临床PICU医生最难决策的问题。猛击原则和降阶梯治疗策略是在无法选择针对性强、有效的窄谱抗菌药物时，针对最可能的病原菌选择广谱抗菌药物，以覆盖所有可能的致病菌。值得注意的是，重症感染的初始治疗常常是未获得病原学证据的经验性治疗，因此经验用药方案的制定必需综合考虑患儿资料、区域微生物学和细菌耐药模式、药代动力学和药效学、联合治疗、预期的临床转归等因素。根据降阶梯策略，如病原证据为阳性，可采用以药敏为结果的缩窄抗菌谱或单药治疗，如病原学证据阴性，则需要评价临床反应选择经验降阶梯。然而，降阶梯治疗策略在临床实际执行起来，既存在受抗生素政策限制的认识和执行力度不足，又有过度覆盖和不敢降阶梯的过度过治现状。

3．序贯治疗策略：早在1987年Quintiliani等就提出了抗菌药物序贯疗法(Sequential therapy)的概念，指出住院患者经短期静脉用药病情稳定后，将静脉注射剂改为口服药物继续治疗。序贯疗法在不影响患者疗效的基础上，可缩短住院时间，提高床位使用率，降低患者的医疗费用，并可减少由于长期住院可能产生静脉注射部位疼痛，感染，及其他危险并发症和细菌耐药性，增加患者对治疗的依从性。这一概念的提出顺应了抗菌药物优化使用的大趋势，纠正了口服治疗不如静脉给药、重症感染不选口服抗菌药物以及持续使用胃肠外抗茵药物直至疾病痊愈等的治疗误区。序贯疗法在临床实际应用中应当选用T1／2长且生物利用度接近注射剂的抗茵药物口服制剂，最适合用于序贯疗法的药物具有以下特点：(1)口服与静脉给药具有生物等效性；(2)口服吸收好，绝对生物利用度高；(3)服用方便，患者依从性好；(4)口服与静脉给药在血液及靶组织／体液均有高浓度。重症感染患儿开始序贯疗法的时机应达到McCracken提出的临床标准，包括与感染相关的症状和体征已得到改善或控制；无不稳定期合并症和并发症，如心力衰竭和休克，脓胸等；无明确高危因素和耐药菌感染，如心内膜炎等；且退热已达24 h以上，白细胞计数和分类恢复正常，C反应蛋白正常；口服能耐受，胃肠吸收功能正常；对换用的口服抗菌药物无过敏等。

4．联合治疗策略：联合用药的理由是增加抗菌药物的协同作用，补充单一用药抗菌谱不足，防止单药治疗中出现耐药。目前普遍认同的联合治疗是β-内酰胺类联合氨基糖苷类，β-内酰胺类联合喹诺酮类，甚至特殊患者也可考虑双β-内酰胺类联合。此外，某些联合用药的给药顺序和间隔时间对抗菌作用有重要影

响，先使用药物的Cmax与以后联用药物的Cmax间隔一定时间差对抗菌效率有大幅提升，因而提出了“时间差攻击疗法”。日本学者发现在并用磷霉素与氟氧头孢治疗MRSA感染时，如果单用磷霉素PAE为l h，单用氟氧头孢PAE为1．4 h，两者同时给药PAE为1．8 h；如果先给氟氧头孢1 h后给予磷霉素则PAE为1．5h；如果先给磷霉素后l h给予氟氧头孢则PAE达3 h。故联合用药时掌握正确的给药顺序和时间，能够提高疗效，目前时间差攻击疗法尚未普遍开展实践，用药经验仍需进一步总结和推广。

5．短程治疗策略：不适当治疗不仅包括不恰当治疗还包括初始恰当治疗延迟引。重症感染患儿病情发展迅速，抗茵药物的使用必须遵循早期即刻，从始发感染，出现脓毒症，到感染性休克和多脏器功能障碍等不同阶段，病死率有着明显不同，如果早期即能及时得到合理有效的治疗，则患儿的转归可能出现显著改善。美国胸科协会(ATS)和感染病协会(IDSA)指南均要求患者入院4 h或明确感染后1 h内即应开始进行抗菌治疗。根据Kumar等引的一项研究显示，一般情况下开始抗生素治疗时间窗约为4 h，最晚不超过8 h，抗生素每延迟使用l h，重症脓毒血症的死亡率增加7．6％。Mortensen等Ⅲ1也报道从感染性休克出现到第一次抗生素应用的时间间隔越长，死亡率越高，及时使用抗生素治疗可减少死亡率。抗生素治疗的疗程并无固定模式，需要依据个体病情严重程度，病变部位，病原菌种类以及抗生素类型，剂量，给药途径，联合用药等综合拟定治疗方案。对没有并发VAP、HAP，且初始治疗疗效满意的感染，多采用7～10 d的短程治疗；但对初始培养结果为非发酵G．杆菌(铜绿假单胞茵、不动杆菌等)引起的重症感染，则应根据感染控制的情况，用药至14—21 dTM冱J。不论何种疗法，如果最初的疗效不佳，则应当正确掌握换药时机，一般细菌感染应用抗茵药物后至少应观察2～3 d，金葡菌等感染则应观察5～7 d，如体温持续不退可考虑为治疗失败。

6．目标治疗策略：正确识别重症感染部位，及早确定病原菌，是尽快目标性使用抗生素救治重症感染成功的关键。感染部位病原菌不彻底清除可造成感染迁延、复发和耐药菌株的产生，因此感染灶必须进行包括手术在内的彻底引流，完全依赖抗茵药物，仅凭PICU的抗菌治疗是毫无意义的。对感染部位尚未明确的也要尽早对分泌物，排泄物及血标本进行细菌培养。近年来非常强调定量或半定量细菌培养的重要性，争取最及时可靠的病原学检查，特别是未使用抗生素或停药72 h后反复送检以获取病原学证据，是初始经验性治疗与目标性降阶梯治疗之间最好的桥梁。然而，临床上仍存在鉴别细菌感染与定植，疗效评估和微生物学检测不符等问题，根据药敏结果选择敏感有效的抗生素仍十分困难。

7．个体化治疗策略：重症感染的抗感染治疗策略相对于一般的抗感染而言有明显的不同：一是在用药时机上强调了“早期及时”；二是初始用药强调了“有效覆盖”；三是在药物使用上强调“降阶梯治疗”。然而临床医生在做具体决策时，除了其本身的医学知识外，还受到如政策法律，社会标准，伦理道德，患儿家庭因素等诸多外部规定的限制，他们常常在医学的有限性与风险共担之间犹豫，所以必须倡导个体化治疗。抗生素临床治疗策略的优化应当针对不同患儿不同感染类型分别对待，制定适合患儿个体实际状况的治疗方案，但其共同原则是快速，高效，安全，经济，减少耐药。