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董志巧 三甲
董志巧 主任医师
河南省中医院 儿科

微生态制剂儿科应用专家共识

中华预防医学会微生态学分会儿科学组 2010 年 10 月

微生态学(Microecology)是研究正常微生物群、环境与其宿主相互关系的一门新兴的生命科学,目前的研究主要集中在肠道菌群与人体的关系方面。人体肠道中定植着 400-500 种(最近通过分子生物学技术鉴定有 1000 余种),大约 1013-1014个细菌,其数量约为人体细胞总数的 10 倍。正常情况下肠道菌群与人体处于共生状态,一方面人体为肠道菌群提供生命活动的场所和营养,又不对肠道菌群起强烈的免疫反应(免疫耐受状态);另一方面,肠道菌群对人体发挥着必要的生理功能,包括生物拮抗(防御感染)、参与营养吸收及代谢、参与免疫系统成熟和免疫应答的调节等。肠道菌群正常的形成与演替过程,以及维持相对的稳定状态对保护机体的健康和防治某和使用指南不适合于国内。为此,中华预防医学会微生态学分会儿科学组经过多次讨论,结合国内外相关文献和使用经验,制定微生态制剂在国内儿科临床应用共识,供国内儿科医师在选择使用药物时参考。河南省中医院儿科董志巧

国内临床使用的微生态制剂

微生态制剂分为益生菌、益生元(原)和合生元(原)。益生菌(probiotics是指给予一定数量的、能够对宿主健康产生有益作用的活的微生物。益生元(prebiotics是指能够选择性地刺激宿主肠道内一种或几种有益菌的活性或生长繁殖,又不能被宿主消化和吸收的物质。合生元(synbiotics是指益生菌与益生元制成的复合制剂。益生菌是目前临床使用最为广泛的微生态制剂,可以依据菌株的来源和作用机制,分为原籍菌制剂、共生菌制剂和真菌制剂。原籍菌制剂所使用的菌株来源于人体肠道原籍菌群,服用后可以直接补充原籍菌,发挥作用,如双歧杆菌、乳杆菌、酪酸梭菌、粪链球菌等。共生菌制剂所使用的菌株来源于人体肠道以外,与人体原籍菌有共生作用,服用后能够促进原籍菌的生长与繁殖,或直接发挥作用,如芽孢杆菌、枯草杆菌等。布拉氏酵母菌属真菌制剂,有其独特的作用机制。与化学药物不同,益生菌药物为活的微生物,其作用具有明显的菌株特异性和剂量依赖性。菌株(strain)是指由不同来源分离的同一种、同一亚种或同一型的细菌,也称为该菌的不同菌株,如青春型双歧杆菌DM8504株等。益生菌药物的剂量以每剂含有的细菌菌落数(colonyforming units,CFU)表示,CFU 相当于活菌的数量。国内临床使用的益生菌药物见下表。(略)

益生元主要指非消化性低聚糖(NDO),包括菊糖、低聚果糖(FOS)、低聚半乳糖(GOS)、大豆低聚糖、乳果糖等,目前主要应用于功能性食品和保健品,许多配方奶粉中也添加有益生元(如 FOS 和 GOS),作为药物在临床使用的仅有乳果糖。

 

微生态制剂在儿科适用范围

一、推荐作为主要药物使用的疾病

1. 腹泻病

腹泻病是益生菌药物临床应用和研究最多的疾病,益生菌能够通过补充肠道正常菌群、纠正菌群失调,分泌抑菌或杀菌物质和增强肠道局部免疫反应有效地清除病毒和细菌等机制,明显缩短腹泻病程、降低腹泻的严重程度,几乎可以应用于所有的腹泻病。

大量的临床及实验研究证实,绝大多数感染性腹泻病儿存在着肠道菌群紊乱。对轮状病毒等病毒性肠炎,积极推荐早期使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、酪酸梭菌、芽孢杆菌和布拉氏酵母菌等益生菌药物。对细菌或真菌感染性肠炎,在给予敏感抗生素或抗真菌药物治疗的基础上,推荐联合使用益生菌药物。

抗生素相关性腹泻和肺炎继发性腹泻主要由肠道菌群紊乱所致,针对其预防和治疗,积极推荐使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、酪酸梭菌、芽孢杆菌和布拉氏酵母菌等益生菌药物。对艰难梭菌感染引起的伪膜性肠炎的防治,布拉氏酵母菌有更可靠的证据支持。

迁延性和慢性腹泻病病因复杂,但往往由于各种原因导致肠道菌群紊乱,在排除特定病因以外,建议使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、酪酸梭菌、芽孢杆菌和布拉氏酵母菌等益生菌药物。

2 功能性胃肠道疾病

功能性胃肠道疾病病因不明确,可能与肠道运动功能失调、内脏敏感性增高、粘膜免疫炎症、中枢和肠神经轴调节异常、肠道菌群紊乱等有关,目前缺乏有效的治疗。益生菌具有酸化肠道、改善排便和调节肠道免疫炎症反应的作用。对功能性消化不良(包括小儿厌食症)、功能性便秘和功能性腹痛,推荐使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、枯草杆菌、酪酸梭菌等益生菌药物。此外益生元药物(乳果糖)对功能性便秘疗效确切,推荐使用。

肠易激综合征(IBS)是常见的功能性胃肠道疾病之一,近年的流行病学研究表明部分 IBS 患者发生在急性肠道感染之后,并且 IBS 的发病与抗生素使用有关;IBS患者存在小肠细菌过度生长、结肠发酵异常和肠道菌群失调。临床研究证实,某些益生菌能够全面缓解 IBS 的症状,推荐使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、酪酸梭菌和布拉氏酵母菌药物。

二、推荐作为辅助药物使用的疾病

1 肝胆疾病

益生菌可以通过参与胆汁代谢,降低肠道中β-葡萄糖醛酸苷酶(β-GD)活性,减少胆红素的肠肝循环,酸化肠道、促进肠蠕动等机制促进胆红素转化和排泄。对新生儿高胆红素血症和母乳性黄疸,推荐使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、枯草杆菌、酪酸梭菌、芽孢杆菌等益生菌药物作为辅助治疗。

肝病患者往往存在肠道菌群紊乱,严重肝脏疾病,如重症肝炎、肝硬化及肝功能衰竭等存在着不同程度的内毒素血症。对肝病(包括婴儿肝炎综合征)患者,推荐使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌和芽孢杆菌等益生菌药物作为辅助治疗。防治高血氨,推荐使用乳果糖作为辅助治疗。

2 新生儿坏死性小肠结肠炎(NEC)

NEC 发病机制尚不确切,与肠道屏障功能不成熟或肠道损伤发生缺血和再灌注障碍、病原菌侵袭、喂养等有关。近年研究证实:新生儿,特别是早产儿肠道正常菌群定植延迟或缺乏,致病菌过度生长繁殖可能是其发病的主要因素之一,某些益生菌可以预防 NEC 的发生、降低其严重程度和死亡率。对 NEC 的预防和治疗,推荐使用双歧杆菌制剂。

此外,对早产儿或低体重儿喂养不耐受或喂养困难,部分报道使用双歧杆菌、粪链球菌、枯草杆菌和布拉氏酵母菌等益生菌药物取得了一定的效果。

3 湿疹等过敏性疾病

婴儿湿疹与遗传、食物过敏、肠道菌群紊乱以及肠道通透性增加有关。推荐使用双歧杆菌、乳杆菌、粪链球菌、枯草杆菌和酪酸梭菌制剂作为辅助治疗。对高危腹泻等症状。推荐使用这些菌株制成的制剂。

对婴儿食物过敏、过敏性鼻炎和过敏性哮喘的预防和治疗,目前研究很少。

4 乳糖不耐受

双歧杆菌、乳杆菌和嗜热链球菌含有β-半乳糖苷酶,能够分解乳制品中的乳糖 ,减轻乳糖不耐受病人的症状,或在肠道中迅速分解乳糖,使乳糖不耐受患者不易发生腹泻等症状。推荐使用这些菌株制成的制剂。

5 炎症性肠病(IBD)

IBD 包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD),是一组病因不明的慢性肠道炎症性疾病,其发病机制可能为肠道细菌和环境因素作用于遗传易感的人群,导致肠粘膜免疫反应过高所致。近年来随着对肠道菌群在 IBD 发病机制中作用研究的不断深入,益生菌在 IBD 治疗中的作用已成为研究的热点。在成人使用双歧杆菌、乳杆菌和粪链球菌制剂对于治疗活动性 UC 和活动性 CD,以及维持 CD 缓解,预防 UC囊袋炎的复发具有明显的作用,在儿童可以试用。

6 幽门螺杆菌感染

在成人使用双歧杆菌、乳杆菌和粪链球菌制剂,联合抗幽门螺杆菌三联或四联疗法,能够提高对幽门螺杆菌的清除率,减少抗生素引起的副作用,在儿童可以试用。

7 其他

有报道,益生菌药物针对预防腹部外科手术后感染等并发症、减轻放疗及化疗病人副作用以及预防医院获得性感染,有一定的效果。儿童病人也可以试用。

许多儿童疾病,特别是在感染及其相关性疾病的发生、发展和治疗转归过程中,各种药物(特别是抗生素)的广泛使用,以及各种应激反应如手术操作等,均可能并发机体的正常菌群紊乱、甚至破坏。在理论上,只要机体的正常菌群出现紊乱,均可能是使用微生态制剂的潜在指征。因此微生态制剂在儿科应用的疾病远远不止上述提到的范围,需要广大儿科医师在临床实践中不断地探索。

三、健康促进作用

婴幼儿期是肠道菌群形成的关键时期,容易受到疾病、使用抗生素、喂养方式、生活环境等因素的影响,而容易出现菌群紊乱。菌群紊乱既可以引起感染等急性疾病,又与一些慢性疾病如过敏性疾病等有关,对儿童的健康可能产生长远影响。微生态制剂具有维持肠道菌群稳定、增强免疫功能、促进钙、铁和各种维生素等吸收作用,在理论上对儿童有增进健康和预防疾病的作用,根据情况可以推荐使用,但目前的确切证据有限,其实际效果有待更多的临床研究和观察。

微生态制剂使用和评价中应注意的问题

1 菌株特异性和剂量依赖性

益生菌药物的作用具有明显的菌株特异性和剂量依赖性,即某一菌株的治疗作用并不代表本属或种的益生菌均具有这一作用。儿科医师在选择使用时应注意各种药物所含的菌株以及该药物在上市后的循证评价效果。不同的菌株,发挥作用所需的剂量不同,甚至同一菌株针对不同的疾病,所需的剂量也不相同,在选择药物剂量时应该注意。

2 多种菌与单一菌、活菌与死菌制剂的评价

由于各种益生菌药物使用的菌株和剂量不同,目前很难评价多种菌与单一菌制剂的优劣。已经有证据显示,死菌及其产物也具有益生作用,在既往的益生菌定义中包含了死菌制剂。但根据最新的定义,益生菌应该为活的菌株,而不包括死菌及其代谢产物。

3 与抗生素合用问题

益生菌药物为活的微生物,应避免与抗生素同时服用,以免影响疗效。若需同时应用抗生素,应加大益生菌剂量或错开服药时间,最好间隔 2-3 小时以上。胃肠道外使用抗生素影响较小。布拉氏酵母菌、酪酸菌和芽胞杆菌制剂对抗生素不敏感,可以与抗生素同时使用。

4 个体化

由于个体出生后其肠道结构和功能的发育和影响发育因素各有不同,肠道菌群紊乱的程度和方式存在个体差异,因此不同病人对同一药物同一剂量的效果可能出现差异,儿科医师在选择使用时应该个体化。另外目前微生态制剂的临床应用范围越来越广泛,但是要明确该类药物不是包治百病的“万能药”,应该结合病人的具体情况,了解病人是否已经或有可能存在菌群紊乱,是否有使用的指征等,避免在临床上滥用微生态制剂。

微生态制剂的安全性

微生态制剂是比较安全的一类药物,迄今为止,在全球范围内没有微生态制剂引起严重毒副反应的报道。目前对益生菌安全性的担心主要是药物所使用的菌株能否引起潜在的感染,是否能携带和传递耐药性和能否产生有害的代谢产物。双歧杆菌和乳杆菌是人体肠道正常菌群的主要菌种,也是目前微生态制剂应用最多的菌种,在发酵乳制品中的长期应用已经被证明了其安全性,极少有报道其潜在的致病性。国外有报道与乳杆菌相关联的心内膜炎、肺炎和脑膜炎的个别病例,均为免疫功能受损的病人。国外个别报道在免疫功能受损或有基础疾病的病人可以发生布拉氏酵母菌或枯草杆菌菌血症,对特殊病人使用这些菌株时应引起重视。肠球菌已成为医院内感染的重要病菌之一,其对万古霉素耐药菌株日益增多,已经引起人们的密切关注。但至今国内未见到使用微生态制剂引起感染和传播耐药的报道。关于益生菌菌株是否能产生有害的代谢产物目前也未见报道。

今后研究建议

微生态系统随着机体的发育成熟,在不断地完善,儿童时期是微生态学研究的重点内容之一。希望对儿科微生态感兴趣的相关专家学者及临床医师,积极开展儿科微生态的基础与临床研究。在基础研究方面,应关注正常菌群与机体免疫和免疫相关性疾病,正常菌群与感染及其相关性疾病,正常菌群与机体代谢紊乱等。在临床研究方面,应加强微生态制剂对社区获得性和医院获得性感染的预防、对高危人群过敏性疾病(包括食物过敏)的防治、对新生儿坏死性小肠结肠炎防治研究等;应关注同一制剂不同剂量或不同疾病不同剂量的效果评价,以及对市场上益生菌药物的安全性监测;特别强调在进行临床效果评价时,最好采用多中心、随机对照(RCT)或随机双盲安慰剂对照设计。同时积极建立快速、简便易行的菌群紊乱检测技术,以指导临床合理使用微生态制剂。

人体正常微生物群在健康和疾病中的作用已经受到全世界的高度重视,随着新的基因工程—人体微生物组计划(Human Microbiome Project,HMP)的启动,开展和深入,微生态学步入了宏基因组学(metagenomics)时代,希望广大儿科医生积极关注。

 

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董志巧
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