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窦肇华
窦肇华 主任医师
北京家恩德运医院 遗传咨询科

卵巢早衰的遗传因素

           一、概述北京家恩德运医院遗传咨询科窦肇华

 卵巢早衰(POF)是指卵巢功能衰竭所导致的40岁之前即闭经的现象。特点是原发或继发闭经伴随血促性腺激素水平升高和雌激素水平降低,伴有不同程度的一系列低雌激素症状如:潮热多汗、面部潮红、性欲低下等。女的平均自然绝经年龄为50~52岁,绝经年龄有种族和地区分布的差异。POF患者5%~30%有家族遗传史。遗传因素包括染色体异常及基因异常。在最常见的是X染色体异常,约占13%;其次是脆性X智障基因(FMR1)前突变,约占6%X染色体上的骨形成蛋白15基因(BMP15)、常染色体上的促卵泡生成素受体基因(FSHR)、生长分化因子9基因(GDF9)、睑裂狭小基因(FOXL2)等也与POF有关,但多为散发。

正常人群中,小于30岁的POF发生率为1‰,小于40岁的POF发生率为1%。原发闭经中POF10%~28%,继发闭经中POF4%~18%POF在临床上并不少见。 POF的发生与代谢因素、内分泌因素、免疫因素、感染因素及医源性因素有关。

       卵巢早衰不等于卵巢功能的完全丧失,不少患者有短暂的或间断的卵巢功能的恢复。POF患者在确诊后仍有5%~10%的机会怀孕。

二、临床表现

由于卵巢早衰可由多种病因引起,所以其临床表现也各不相同。

1.闭经  分为原发闭经和继发闭经,继发闭经发生在40岁之前。闭经之前并没有特征性的月经异常的先兆。有的人是突然闭经,有的是停避孕药或分娩以后闭经,有的是闭经前月经周期及经期的紊乱。

2.不孕   部分患者因不孕就诊而发现卵巢早衰。不孕是卵巢早衰患者就诊的主要原因。

3.低雌激素症状   原发闭经者低雌激素症状(潮热和/或性交困难等)少见(22.2%),继发闭经者低雌激素症状常见(85.6%);萎缩性阴道炎和尿频、尿痛等萎缩性尿道炎。

4.伴发的自身免疫性疾病的表现  Addison’s病、甲状腺疾病、糖尿病、红斑狼疮、类风湿关节炎、白癜风和克隆病等;肾上腺功能不全的隐匿症状(近期体重的减轻、食欲减退、不明确的腹部疼痛、衰弱、皮肤色素沉着加重和嗜盐等)。

5.卵巢功能间断的自然恢复   单次FSH>40IU/L诊断POF的患者,有的有卵泡功能、有排卵甚至妊娠。多个研究证实染色体正常的POF患者,仍有间断的卵巢功能恢复(包括有2次或2次以上的FSH升高者)。阴道B超可发现30%40%的患者有卵泡结构,有的可排卵。

三、临床关键点

 1. POF患患者的特点是40岁之前闭经、高水平的促性腺激素及低水平的雌激素。

 2.有明确的家族史或不明原因的患者时,则需要做遗传学检查,应该与特纳综合征及脆性X综合征等鉴别。
        3. POF
的遗传学异常包括X染色体异常、单基因突变,遗传类型多样。以此为基础进行遗传学咨询。
        4.
有生育要求者,可做试管婴儿,但成功的概率较低。
         5.
因遗传学因素导致的POF患者家系女性生育时,应该做产前诊断。

  6.无有效的治疗方法,主要是对症治疗;性激素替代补充,可避免并发症。患者常有心理问题,注意疏导。

 四、诊断标准

  1.年龄小于40岁;

  2.闭经4个月以上;

 3.两次血清FSH大于40IU/L(至少间隔14天);

 4.雌激素水平低。

 五、POF发病原因

 是一种有多种病因的综合征,在大部分的病例中病因还不明确。POF病因从临床上主要分为以下几个方面。

1.遗传因素   X染色体异常及一些基因突变均可导致POF。目前已知道与该病有关的基因有30种,致病性明确的有脆性X智障基因FMR1定位于Xq27.3、骨形成蛋白15基因BMP15定位于Xp11.2、生长分化因子9基因GDF9定位于5q31.1、卵泡刺激素受体基因FSHR定位于2p21-p16及睑裂狭小基因FOXL2定位于3q23。其他基因有LHRFOXL2

2.环境因素  长期接触放射线、化疗及外伤导致卵巢受损,可导致POF

3.代谢因素   半乳糖血症可改变促性腺激素的生物学活性,导致卵泡过早耗竭,导致POF

4.内分泌因素   促性腺激素及其受体异常或受体后作用介质异常,可导致POF

5.免疫因素  POF可能本身也是一种自身免疫性疾病或自身免疫性疾病损害的结果,如红斑狼疮、类风湿关节炎等可导致POF

6.感染因素  带状疱疹病毒及巨细胞病毒感染、腮腺炎等,可导致POF

六、遗传方式

根据致病基因同,卵巢早衰的遗传方式也不同,有常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传、X染色体显性遗传及X染色体隐性异常等。
      
并非所有的卵巢早衰都能找到明确的发病原因。对原因不明患者,遗传学尤其是分子遗传学诊断的局限性,提醒患者的姐妹及女性后代尽早考虑生育问题。


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