慢性疲劳综合征的发病机制与推拿干预研究进展

 未收录医院针灸科朱国苗

朱国苗  房  敏  孙武权  龚 利

上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院推拿科  (上海  200437)

 

【摘  要】综述了慢性疲劳综合征（chronic fatigue syndrome, CFS）的病因及其主要发病机制，病毒感染和由感染直接介导的免疫系统功能紊乱是两大主流学说。另外，可能与内分泌系统失调、下丘脑－垂体－肾上腺功轴能异常、营养代谢障碍等因素密切相关。并从中医的角度分析CFS属虚劳范畴，病位多在肝脾肾，尤以肝脾为主，病机多为本虚标实，以虚为主，因虚而郁(瘀)。推拿治疗CFS是一个重要的研究切入点，可有效改善CFS患者骨骼肌疲劳、疼痛、睡眠和抑郁症状，是治疗CFS的一种安全有效的方法。

【主题词】慢性疲劳综合征；发病机制；推拿

 

1　引言

慢性疲劳综合征(chronic fatigue syndrome, CFS)是一种病因不明，以≥6个月的严重疲劳为主的征候群。最早的标准是美国疾病控制与预防中心(CDC)于1987年制定^[1]，并于1994年由Fukada等^[2]加以修改完善的，该标准也被国际医学界公认为金标准。由于对CFS的病因及发病机制尚不十分明确，治疗方法和途径各异。

2　发病机制

现代医学认为，CFS的发病机制主要有两种学说：病毒感染和由感染直接介导的免疫系统功能紊乱。另外，可能与内分泌系统失调、下丘脑－垂体－肾上腺功轴能异常、营养代谢障碍等因素密切相关。

2．1　病毒感染

有研究结果显示CFS的发病与EB病毒 (Epstein-Barr Virus, EBV)、人巨细胞病毒(human cytomegalovirus, HCMV)、人疱疹病毒6(human herpes virus 6，HHV-6)、细小病毒组B19(parvovirus B19)等感染有关^[3-6]。李永杰等^[7]用蛋白印迹法(WB)检测到CFS患者血浆中BDV-p24抗体明显高于正常人，证实CFS与BDV感染存在相关性。Nijs等^[8]的NO触发中枢致敏假说认为，柯萨奇B病毒(Coxsackie B virus)，EB病毒(Epstein-Barr Virus)，支原体等感染可以改变NO浓度，从而激发或加重中枢神经系统致敏，导致CFS患者慢性全身性的疼痛及行为改变。临床上也证实有相当一部分患者陈述其疲劳症状呈急性起病，发病前有明确感染史，所以有学者又称CFS为“病毒感染后疲劳综合征”。Kerr等^[9]发现CFS可出现于感染人细小病毒B19（Human parvovirus B19）后，症状在急性感染后可持续数年，并证明多种细胞因子失调出现于人细小病毒Ｂ19后。有研究发现静脉内注射免疫球蛋白可明显缓解因感染人细胞小病毒Ｂ19后疲劳症状，并认为静脉内注射免疫球蛋白是治疗因感染人细小病毒Ｂ19后导致的ＣＦＳ的唯一特效疗法^[10]。Lener等^[11]对l6例血清中含有较高滴度的抗EBV的VCA抗体和／或抗弥散性EA抗体的CFS患者进行6个月的阿昔洛韦治疗，取得明显疗效，支持抗病毒治疗在改善CFS中有一定的作用。

2．2　免疫系统功能紊乱

抗原持续刺激理论认为在抗原持续刺激下机体做出长期恒定的免疫反应，这种反应即使在导致CFS的抗原得到控制、消除后仍然保持。Maher等^[12]认为CFS与免疫功能下降有关，NK细胞毒性（NKCC）降低是其重要特点，NK细胞和T淋巴细胞中的穿孔蛋白（perforin）的显著减少是CFS的重要发病机制，因为穿孔蛋白在监测和维持免疫系统自身稳定方面有重要作用。Fremont ^[13]在CFS患者外周血单核细胞中检测到依赖左旋核糖核酸酶的2’-5’寡腺苷酸抗病毒途径的失调, 认为2’-5’寡腺苷酸分子量大小是保护左旋核糖核酸酶抑制溶蛋白性裂解的关键。Nijs^[14]的一项横向研究证实了细胞内免疫异常是CFS患者运动能力下降重要机制。随后他又提出CFS细胞内免疫异常假说^[15]：首先，2’-5’寡腺苷酸/左旋核糖核酸酶(2-5A synthetase/RNase L)所依赖的通道失调导致了骨骼肌细胞内低血镁症和暂时性低血糖症，可以解释CFS患者典型的肌无力和最高摄氧量的减少。其次，蛋白激酶R酶（protein kinase R enzyme）减少至少是CFS患者的又一典型特征，这可以解释观察到的CFS患者一氧化氮（NO）产生过多，而过度的一氧化氮又可以诱导血管生成，过度的血管生成会限制CFS患者血流量的上升，甚至会加重CFS患者运动后低血压。最后，多种被确认的可以引起CFS的感染是通过引起机体持续免疫激活状态而导致免疫系统功能下降的。

2．3　内分泌系统失调，下丘脑－垂体－肾上腺轴功能异常

Di Giorgio^[16]通过反复测量CFS患者24小时血液中脑垂体后叶素和肾上腺素水平发现，CFS患者HPA轴的细微异常特征性的表现为24小时促肾上腺皮质激素(ACTH)水平的降低，特别是在ACTH分泌的生理性峰值早晨降低的更明显。Rajeevan等^[17]的研究表明慢性疲劳综合征和HPA轴的活性异常密切相关，通过检测HPA轴的主效应器－糖皮质激素受体基因(NR3C1)发现，糖皮质激素受体基因作为慢性疲劳的电位介体，其5号基因上的变异是HPA轴调节异常和CFS患者行为特征变化的可能机制。Segal^[18]的研究发现，青少年CFS患者肾上腺功能的细微异常表明了肾上腺中枢刺激的减少，女性CFS患者更显著的肾上腺功能异常反应了应激对HPA轴调整在性别上有不同的中枢效应。Cleare^[19]直接用特殊放射性配体[11C]WAY-100635和正电子放射断层术(PET)评价5-HT1A受体结合电位发现，CFS患者5-HT1A受体数量和亲和力明显下降，这可能是CFS患者抑郁、生物学及行为学变化等症状的病理机制。迄今为止，虽然还没有明确SSRI治疗CFS的有效性，但有作者对29例CFS患者进行SSRI治疗的结果表明，约1/3的患者临床病情有明显改善。如前所述，CFS可能与5-羟色胺转运体启动子区的多型分布异常和5-羟色胺转运体mRNA的表达增强等有关，对于这样的病例，SSRI可能成为有效的治疗方法之一^[20]。

2．4　营养代谢障碍

Ｂentler^[21]在对威斯康辛州的155名有6个月以上病史的CFS患者的观察发现，有69%的患者认为辅酶Q10的治疗最为有效，在所有补充治疗中比例最高。刘占东等^[22]的研究证实，CFS患者红细胞膜上必需脂肪酸水平比正常对照组明显降低，表明可能存在CFS患者体内某些酶的活性下降，导致必需脂肪酸合成减少，细胞膜中必需脂肪酸水平下降。Maes等^[23]研究发现，CFS患者二十炭五烯酸(EPA) /花生四烯酸(AA)比值及 ω-3多不饱和脂肪酸(ω-3 PUFA)/ω-6多不饱和脂肪酸(ω-6 PUFA)比值显著低于正常对照组，ω-3 PUFA/ω-6 PUFA比值与患者病情的严重程度及某些纤维疲劳度如疼痛、疲劳和记忆力丧失呈显著性负相关。研究结果表明ω-3 PUFA减少在CFS病理生理改变中起一定作用，建议在治疗CFS患者时应该适当补充ω-3 PUFA。

人体的能量供应主要是靠脂肪酸在线粒体内的有氧代谢产生的ATP供能，由于肉碱是脂肪酸进入线粒体的唯一载体，所以肉碱缺乏就直接干扰了脂肪酸的代谢，导致能量合成不足，人体易出现疲劳、运动不耐受^[24]。Kuratsune^[25]的研究也显示CFS病人存在肉碱缺乏现象。积极纠正肉碱缺乏可促进各种代谢紊乱的恢复，增强机体的能量合成，提高最大运动耐力水平，起到抗疲劳作用。赵亚明等^[26]用静脉注射左旋肉碱治疗经临床确诊的血浆左旋肉碱含量低于正常的CFS病人10例，结果全部有效，复查血浆肉碱水平亦恢复正常，说明肉碱缺乏是导致CFS的一个病因，补充肉碱治疗有效。

 

3　祖国医学对CFS的认识

祖国传统医学中没有关于CFS病名的记载，但疲劳作为中医临床中常见的症状，可归属于“虚劳”、“郁证”、“百合病”等范畴。在中医古籍中常被描述为“懈怠”、“懈惰”、“四肢劳倦”、“四肢不举”及“四肢不欲动”等，在现代中医临床中多用“周身乏力”、“四肢倦怠”、“神疲乏力”等描述。如《素问·通评虚实论》将虚劳的病因病机精辟地概括为“精气夺则虚”，《素问·示从容论》指出：“肝虚肾虚脾虚，皆令人体重烦冤。”张仲景在《金匮要略》中所论的百合病、脏躁病，《景岳全书》中所述的眩晕，以及历代医家有所发挥的郁证等，其病因、病机、症状乃至治疗都与CFS有某些相似之处。

对于CFS 的病因病机，多数学者认为其病位以肝、脾、肾为主，尤以肝、脾为多，病机多为本虚标实，以虚为主，因虚而郁(瘀)。姚韧敏等^[27,28]调查香港地区20～50岁人群发现CFS患者中医证型以气虚血瘀型最为多见，肾阳虚次之。李外等^[29]则认为，CFS在中医属虚劳证的范畴，劳役过度、外感时邪、情志不畅、素体虚弱及久病大病皆可导致该病，并将其基本病机概括为虚与郁，病位涉及五脏，但主要在肝脾肾。徐天景^[30]也认为CFS在中医属虚劳，应注重形神合治。江波^[31]认为CFS的发病与肝脾肾关系密切，尤以肝脾为要，肝脾功能正常与否，可直接影响气血运行。肝脾功能失常则虚，因虚又可致郁或瘀，而气血的郁(瘀)滞常又会加重脏腑功能失调和阴阳失衡，所以说气血不畅是CFS发病过程中的主要病机。总之，CFS的发病是多因素作用的结果，情志不畅、过度劳累与感受外邪是其主要发病原因，且与体质有关，多种原因共同造成脏腑(主要是肝、脾、肾)功能的障碍而发病。本病病程长，临床以虚证和虚实夹杂证多见。

 

4　推拿干预的临床研究

持续或反复发作的严重慢性疲劳是CFS患者最主要的症状，可由强烈的体力活动、长久而紧张的脑力活动或睡眠不足诱发。CFS患者的主诉是这三种形式的疲劳持续存在和程度的严重，同时伴有类似流感的肌痛和游走性的关节痛，其中骨骼肌的严重疲劳是CFS患者最典型的临床表现之一。有研究显示，骨骼肌疲劳的产生与中枢和外周神经系统均密切相关，CFS患者与正常人相比骨骼肌力量明显减低^[32]。由此推测，通过缓解CFS患者骨骼肌的疲劳可以在一定程度上改善其临床症状。推拿具有疏通经络、行气活血的作用，可以提高动脉血流速度，改善微循环，促进代谢产物的清除，有利于肌纤维的再生和肌力的恢复，能进一步改善肌肉组织的力学特性^[33]。研究显示CFS患者血氧含量下降导致氧的代谢率降低，肌肉疼痛，通过推拿增加血液中的氧含量可以有效改善CFS患者体内氧的新陈代谢水平，缓解疲劳^[34]。现代医学还从多方面证实了推拿具有镇痛作用，其主要机理是推拿可以通过提高人体血清和脑脊液中内啡肽（END）含量，升高脑脊液中5-HT浓度，降低人血液中多巴胺(DA)和去甲肾上腺素(NE)含量而起到镇痛作用。

目前推拿对CFS的干预主要包括循经推拿、主要穴位（部位）按摩和手足反射区刺激三方面，手法多以滚法、揉法、按法及弹拨法等软组织推拿为主，并可根据脊柱相关疾病理论给予患者脊柱调整手法治疗，经临床证实推拿治疗CFS确实安全有效。罗才贵等^[35]用循膀胱经弹拨法治疗CFS，取得了较好的疗效，认为足太阳膀胱经循行于人体阳位腰背部，为六经之长，具有通行阳气的作用。并且由于膀胱经上的背俞穴与现代医学脊神经节段性分布相吻合，不仅可以解痉止痛，而且可以通过作用于脊髓相应节段的脊髓中枢，调整内脏功能。刘祖平等^[36]认为背部循经推拿可以提高机体免疫机能，激发和增强机体抗病能力，是一种绿色有效的治疗方法。王京京等^[37]归纳四关穴（合谷、太冲）的穴性认为，四关穴具有调畅气机、调和气血，补益气血、壮肌治痿，袪风通络、消痹止痛的作用，刺激四关穴可以有效改善CFS患者失眠、疲劳及肌肉疼痛症状。朱建国^[38]采用对照组评价推拿治疗慢性疲劳综合征的临床疗效，发现推拿头面部穴位可清利头目、镇静安神，推拿背部穴位可补益气血、疏通经脉，一指禅推足三里、三阴交则健脾和胃、补益中气，摩擦胁肋部则可疏肝理气、条畅气机。王秀义等^[39]认为CFS与脊柱失衡、脊柱纤维移位存在相关性，采用闭合松解术和手法整复等综合疗法取得了较好的临床疗效。多篇文献则对刺激手足反射区治疗CFS进行了报道，发现刺激手足反射区可有效抑制焦虑、改善睡眠、消除抑郁，改善患者的体力和精力^[40,41]。

5　问题与展望

由于CFS不是以病理学为基础进行诊断的疾病，虽然在病毒学、免疫学和影像学方面的最新研究提供了患CFS的可能性依据，但不能就CFS的产生提供任何确诊的实验及其发病机制，使得任何的病因治疗都是困难的。祖国医学对CFS也有一定的认识，但由于缺乏大规模的流行病学调查，辩证分型尚不规范，多数文献仅仅根据自己的临床经验，对CFS的病因病机进行了初步的探讨和研究。虽然临床证实推拿对缓解CFS患者的疲劳、疼痛、睡眠障碍及记忆力减退等症状具有良好的效果，在治疗CFS方面有很大的优越性。但推拿治疗CFS仍处在摸索阶段，尚不成熟，现有的文献绝大部分都是单纯的疗效报道，多数缺乏严格的随机对照研究（RCTS），研究设计不够规范，缺乏统一的、科学的疗效评定标准。最近几年，国内有学者将表面肌电图和等速运动应用于临床评价CFS患者推拿治疗前后肌肉的疲劳和功能状况，为从骨骼肌方面客观评价推拿治疗CFS疗效提供了有效的检测手段，并为深入揭示CFS患者骨骼肌疲劳和中枢性疲劳之间的关系提供了可行的方法，有助于更进一步开展推拿治疗CFS的基础和临床研究。