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曹卫 三甲
曹卫 主任医师
武汉协和医院 核医学科

甲状腺癌临床指南

1.《2009年NCCN甲状腺癌临床指南》更新概要

2009年第14届NCCN年会召开,同时,2009年版《NCCN甲状腺癌临床指南》发布(讨论部分尚在征求意见)。由于甲状腺癌是所有实体肿瘤中,发病率上升最快的癌症,甲状腺结节的评估,以及甲状腺癌的规范化治疗变得越来越重要,本版指南反映了最新的临床研究资料,主要有三大更新。 华中科技大学同济医学院附属协和医院核医学科曹卫

一、修订了甲状腺结节的评估方法和步骤

  对于FNA结果为滤泡性或嗜酸性肿瘤,以及性质不能确定的滤泡性病变,不能仅依据FNA诊断。
  指南强调了可疑结节评估的重要性,B超仍然是可触及结节最重要的单一影像学工具,但良性病变却没有显著特征。

二、增加了专门的TSH抑制治疗指南页面
  由于TSH抑制治疗可能存在潜在的心脏和骨代谢副作用,使用优甲乐的剂量变得保守,要根据风险分级确定。
  另外,对于转移性癌需要使用大剂量优甲乐的病人,推荐常规补充足量的钙(1200mg/天)和维生素D(800u/天)。

三、对小分子激酶抑制剂推荐内容进行了扩充
  如sorafenib (Nexavar?, Bayer)和sunitinib (Sutent?, Pfizer, Inc.)等,可能对转移性或难治性乳头状癌、滤泡状癌、嗜酸性细胞癌、髓样癌可能有效。

 

附《2007年NCCN甲状腺癌临床指南》

 

一、2007年NCCN 甲状腺癌临床指南--分化性甲状腺癌临床表现和诊断

 临床表现和诊断

分化性甲状腺癌(如:乳头状、滤泡状和Hürthle细胞性)通常可长期无症状,并通常表现为孤立的甲状腺结节。然而,恶性的诊断比较困难,因为,甲状腺良性结节非常普遍而恶性结节却很少见。此外,甲状腺良、恶性结节通常都无症状出现,因此,无临床依据加以鉴别。约50%的恶性结节是在常规体格检查中发现,如:通过影像学检查或良性疾病手术中被发现。其他50%通常是作为无症状结节被患者自己发现。遗憾的是,分化性甲癌的无痛特性经常导致确诊的延迟,并实质上不利于该疾病病程。

 

影响恶变危险性的因素 

结节大小是影响恶性危险性和临床评估的因素。小于1cm无症状甲状腺结节在人群中发生率其实很高,他们大都是因为头颈部其它疾病做影像学检查时被无意发现。被称为“偶发瘤”的小于1cm的结节通常都为良性病变,一般无需做活检。相反直径大于4cm的结节,被认为恶性可能性很大。细针抽吸(FNA)是评估可疑甲状腺结节的可选择手段。

放射学家协会对超声检查在甲状腺结节评估中的作用达成一共识。结合可能提示为恶性的临床表现,该专家组建议某些结节需要行FNA检查,某些结节无需基于结节大小和超声特点。超声检查中可疑标准包括肿瘤中央血管过度形成,微小钙化和不规则边界。

虽然50%以上的恶性结节为无症状性的,但当症状和体征出现时,其恶性的可能性明显增加。 例如,当发生以下情况时,恶性结节的可能性增加了近7倍:固定于临近结构,区域淋巴结肿大声带麻痹,增长迅速或其他侵犯入颈部结构引起的症状。 如果同时又两种或以上症状出现,甲状腺癌的诊断基本可以确定。

患者的年龄和性别同样影响恶性的可能性。年龄小于15岁和大于60岁的患者,发生恶性的危险性更高。尤其是一位年龄大于60岁的男性患者,其单个甲状腺结节恶性的可能性是中年女性患者的4倍。其他增加结节恶性几率的因素包括:(1)头颈部放射史;(2)甲状腺癌家族史;(3)与甲状腺癌相关的家族综合症(见“家族综合症” );(4)与多发性内分泌腺瘤综合征(MEN2)相关的其他疾病的证据,例如,甲状旁腺功能亢进症,嗜铬细胞瘤,马方(Marfan)综合征或粘膜神经瘤(MEN2B);或(5)超声有可疑发现,如:中央血管过度形成,不规则边界和/或微小钙化。

二、2007年NCCN甲状腺癌临床指南--甲状腺乳头状癌的初步处理

 初步处理
     对于临床甲状腺功能正常的患者,在行任何影像学检查前,可以最先对结节或临床可意的淋巴结进行FNA。 最好在行FNA前已知血清中促甲状腺激素(TSH)的水平。虽然通常不可行且可能在初诊时就已经行FNA检查了,但临床医师,特别是在欧洲,建议对所有甲状腺结节患者行降钙素检测。但美国学者认为该手段收效不明显,不建议常规进行。 通常建议行甲状腺超声检查,并考虑同时行颈侧淋巴结检查(2B分类)。

     当穿刺细胞足以进行诊断时,对FNA标本的细胞学检测通常分为以下几类:(1)恶性;(2)可疑恶性,包括滤泡状瘤和Hürthle细胞瘤(但注意Hürthle细胞的出现不足以诊断恶性);(3)良性(例如:结节性甲状腺肿,增生结节,甲状腺炎和仅有Hürthle细胞而无肿瘤存在。治疗机构需要一个对甲状腺疾病诊断有经验的病理学家对病理学和细胞病理学切片进行回顾。尽管FNA是一种特别敏感的检测手段(特别是对乳头状癌,髓样癌和未分化癌),但也可能发生假阴性。因此,与复杂的临床检查相比,复查FNA不应该舍弃。 相反,FNA很难将良性腺瘤与滤泡状和Hürthle细胞癌区分开,因为该类恶性疾病的诊断需要血管状况或包膜受侵犯的证据。具有大量滤泡状细胞和少量或几乎没有胶质的结节,通过FNA几乎很难区分良恶性。推荐行手术活组织检查,因为该类病变有近20%为滤泡状癌。

    男性、老年患者和较大结节手术切除后恶性诊断的可能性达80%,然而,女性、年轻患者且结节较小时,恶性的风险仅5%。反复的FNA也不能解决诊断中的疑惑。然而,在甲状腺切除术前检测血清中TSH水平和I123或锝99甲状腺扫描,可以鉴别出自主功能或热结节,这样的结节滤泡性腺瘤的可能性大,因此可能避免手术。对于临床检测甲状腺功能正常而TSH水平较低且为甲状腺扫描为热结节的患者,即使细胞学检查提示为滤泡性肿瘤,也需要作为甲状腺毒症进行评估和治疗;扫描为冷结节的则需要手术治疗。TSH水平正常或偏高且细胞学怀疑为滤泡性或   Hürthle细胞瘤的患者需要进行甲状腺切除术及病理活检。对于年轻女性患者结节较小,临床不怀疑的滤泡性瘤,尽管专家组不同意(分类3),但仍建议进行甲状腺素实验。如果患者接受甲状腺素治疗后,病灶仍然增大,则建议重新行FNA或手术切除。细胞学穿刺检查为良性的结节,除非有增大的迹象,一般不建议反复FNA。目前,对于采用甲状腺激素抑制良性甲状腺结节的生长还存在争议,还需要其他临床试验结果来指导治疗。 FNA未获取足够诊断的细胞组织时,建议进行反复的穿刺,因为随后有近50%可以获得足够诊断的标本。 一系列穿刺均未获得足够诊断的标本时,有5%女性患者和30%男性患者被证明是恶性结节。

     当采用FNA能迅速诊断甲状腺癌时,该肿瘤通常局限于甲状腺内或仅转移到区域淋巴结,因此可明显提高治愈的机会。然而,有5%的乳头状癌和近10%的滤泡状或Hürthle细胞癌侵犯入颈部结构或发生远处转移。这类肿瘤很难治愈。

 

三、2007年NCCN甲状腺癌临床指南--影响甲状腺乳头状癌预后的因素

肿瘤因素对预后的影响

     某种肿瘤特性对疾病预后具有深远影响。 最重要的因素可能是肿瘤的组织类型,原发肿瘤大小,局部浸润和远处转移。

组织类型:

       虽然典型乳头状癌生存率很好,肿瘤相关死亡率由于某些特定的肿瘤组织学亚型而不同。完好的肿瘤包膜,在约10%的乳头癌中可见,是良好预后的显著性预后指标。

      不良预后与下面因素有关:1、肿瘤的未分化转变;2、乳头状癌的高细胞变异,其10年死亡率高达25%;3、乳头状癌的柱状细胞变异(具有很高致死率并生长迅速的肿瘤);4、弥漫性硬化性变异,可使整个甲状腺浸润。根据滤泡性结构和典型的乳头状细胞学表现,可以诊断为滤泡样变异乳头状癌,与纯粹的乳头状癌病变相比,其预后无明显不良。

       滤泡状癌是典型的具有包膜的孤立结节,比乳头癌更富有侵袭性。它通常具有微滤泡的组织学结构。根据滤泡细胞浸润至包膜和/或血管诊断为癌。侵入血管比仅穿破包膜预后差。某些滤泡状癌仅具有轻微侵袭性肿瘤,表现为仅由轻微的肿瘤包膜侵入而无血管浸润。该病变与滤泡状腺瘤极其相似,并很少发生远处转移或导致死亡。 FNA或冰冻切片检查不能将滤泡状腺瘤与微小浸润性滤泡性癌区分开。因此,细胞病理学专家通常将该类疾病诊断为“滤泡性肿瘤”。而甲状腺癌的诊断通常只能在甲状腺切除术后行常规病理学检查时才发现滤泡状细胞侵入肿瘤包膜。

       高侵袭性的滤泡癌很少见,有时是在手术中发现其侵入周围组织甚至进一步浸润血管。有近80%的该类肿瘤发生远处转移,20%的患者在诊断后几年内因该疾病而死亡。预后不良与诊断时患者年龄较大,分期高和肿瘤体积大密切相关。

       在年龄和疾病分级相近的乳头状癌和滤泡状癌其死亡率相似。如果肿瘤局限于甲状腺内,体积较小或仅有微小浸润,两种甲状腺癌的预后都非常好。如具有浸润或发生远处转移,则两种肿瘤的预后均不良。注意来自于AJCC的2002年六版指南中,年龄大于45岁的乳头状和滤泡状癌的分级有了更新(见表1)。有些研究(包括该手册中提到的一些研究)是基于较早期的AJCC-TNM版本,如第五版 而非第六版。

    当肿瘤的大部分或完全由Hürthle细胞(嗜酸瘤细胞)组成时,这种疾病被定义为霍斯勒氏细胞癌,虽然WHO分期将其归为滤泡状癌的一种变异。64 然而,分子生物学研究认为这类肿瘤与乳头状癌更相似。 FNA或冰冻切片检查通常不能区分良恶性Hürthle(嗜酸瘤细胞)细胞癌 ,但大于4cm的肿瘤比较小的肿瘤更可能是恶性的。霍斯勒氏细胞癌可能更富有侵袭性且当患者年龄大且肿瘤较大时,其30年死亡率高达25%。有些人认为,该类肿瘤与相似级别的无Hürthle细胞的滤泡状癌相比,并无更高的侵袭性。 NCDB报道称,滤泡状癌的10年相对存活率为85%,Hürthle细胞癌为76%。

        两个大型临床研究显示,Hürthle细胞癌患者发生肺转移率分别为25%和35%,约为滤泡状癌发生转移几率的两倍。 与乳头状或滤泡状甲状腺癌相比,Hürthle细胞癌很少具有聚集I131的能力。得克萨斯大学M. D. Anderson肿瘤研究中心报道在100位发生远处转移的甲状腺患者中,肺转移灶摄I131的发生率在滤泡状和乳头状癌中分别为50%和60%,而在Hürthle细胞癌中仅为36%。
原发肿瘤大小

        小于1cm的乳头状癌称为“微小癌”,多是在甲状腺良性疾病手术切除标本中偶然发现的。其复发率及肿瘤相关死亡率都接近0 。其他小乳头状癌在临床上变得越来越明显可见。例如,约20%的微小癌是多灶性肿瘤,并通常转移至中央组淋巴结。有些研究者报道,多灶性微小癌的淋巴结转移率为60%,它可能是最先的临床表现并与远处转移相关联。另外,局限于甲状腺内的小(<1.5cm)乳头状或滤泡性癌几乎不发生远处转移。此外,随后30年内的复发率是体积较大的肿瘤的1/3 ,30年内的肿瘤相关死亡率是0.4%,而1.5cm或更大的肿瘤的死亡率是7%(P<0.001) 。事实上,随着乳头状和滤泡状癌肿瘤大小的增长,其预后也越来越差。 两种类型甲癌的肿瘤大小和其复发率或肿瘤相关死亡率间由线性关系。


局部肿瘤浸润

        有近10%的分化性甲状腺癌可以突破甲状腺外包膜并直接生长入周围组织中,并从而增加发病率和死亡率。局部浸润可以是显微镜下观或肉眼观的,乳头状癌和滤泡状癌都可以发生。具有局部浸润的肿瘤,其复发率增加了2倍,且由近33%的该类患者在以后10年内将死于该肿瘤。


淋巴结转移

        一综述报道了,在8029位成人乳头状癌患者中,1540位滤泡状癌中分别有36%和17%的患者发生淋巴结转移,而儿童乳头状癌中有近80%发生淋巴结转移。一个肿大的淋巴结可能是甲状腺癌的唯一临床表现。通常可以在该类患者的手术中发现多个淋巴结转移。区域淋巴结转移对预后的重要性存在争议。有些研究发现,区域淋巴结的转移对肿瘤复发或存活率无影响。其他研究发现,淋巴结转移是肿瘤局部复发和肿瘤特异性致死率的危险因素,且淋巴结转移与远处转移相关,特别是当双侧颈部或纵隔淋巴结发生转移或肿瘤突破淋巴结包膜的病例。研究指出,中央组淋巴结转移的甲状腺癌患者中有15%是死于该疾病(P<0.02),而所有无中央组淋巴结转移的患者都存活下来。另一研究发现,发生远处转移的乳头状癌患者,有80%患者在肿瘤诊断的同时发生了纵隔淋巴结转移。 此外,另一研究发现乳头状或滤泡状甲状腺癌患者当由中央组或纵隔淋巴结转移时,其30年肿瘤特异性致死率(10%)明显高于(P<0.01)无转移的患者(6%) 。
远处转移

        远处转移是乳头状癌和滤泡状癌最主要的致死原因。由约10%的乳头状癌和25%的滤泡状癌会发生远处转移。由近50%的转移是在诊断时已经发生。远处转移在Hürthle细胞癌(35%)和年龄大于40岁的患者中更容易发生。根据13个摄I123患者的研究发现,远处转移的多发部位以此为:肺部(49%),骨(25%),肺部和骨同时发生(15%),中枢神经系统(CNS)或其他软组织(10%) 。40 对于伴有远处转移的甲癌患者,最主要的预测预后的因素是年龄,肿瘤转移部位,摄取I131的能力和胸片上的形态学。

        虽然有些远处转移的患者,特别是年轻患者,可以存活几十年,但无论肿瘤组织学类型,仍有50%患者在5年内死亡。 虽然如此,有些肺部转移患者仍能长期存活。例如,一研究发现,当远处转移局限于肺部时,由超过50%的患者可以存活并可无瘤生存10年以上,但发生骨转移的患者生存期没有这么长。对于仅在I131扫描中显影而胸片中不可见(该现象可看作肺转移长期存活并延长无瘤生存间期的最重要的特性)的肺转移,特别是年轻患者,其存活率最高。大的肺转移病灶且不能摄I131的患者预后差,而在X线摄片中可见的小的肺转移病灶但不能摄I131的患者其预后介于前两者之间。
肿瘤分级和预后评分策略

        有些肿瘤分级和临床预后评分策略将患者年龄大于40岁作为区分分化性甲状腺癌死亡率的主要特性, 采用四种包括年龄因子的方案分析来自于梅奥诊所的乳头状甲状腺癌的数据,可以将高危险患者(20年肿瘤特异性死亡率为30%-40%)与低危险患者(20年肿瘤特异性死亡率为1%)区分开,这四种方案分别为:EORTC(欧洲肿瘤研究和治疗机构),第五版TNM(肿瘤、淋巴结、远处转移),AMES(年龄、远处转移、范围和大小),AGES(年龄、肿瘤分级、范围和大小)。 随着MACIS(远处转移、年龄、切除的完整性、浸润和大小)分数的逐渐增加,由小于6,6到6.99,7到7.99,和大于8,20年存活率从99%逐渐降低到分别为89%,56%和24%。值得注意的是只有切除的完整性是干预类因素,且该因素对预后的效果很小。

        不幸的是,一个采用5种不同预后范例对269例乳头状甲状腺癌患者进行分级的研究发现,都出现了低危险人群死于癌的情况。用不同的方案定义同一个病人,可能出现低危险度与高危度分歧。AJCC的TNM分级是应用的最广泛的预后指标,对于年龄小于45岁的病人,无论有没有远处转移,均为I期或II期。虽然TNM分级指标可以合理的预测肿瘤死亡率,但TNM不能很好预测诊断年龄小于20岁患者的复发率,因为年龄在复发当中占很高权重。目前,所有方案均不能显示乳状癌与滤泡型癌之间的差异,因为其临床行为影响预后。有两个研究已经说明了所有甲状腺癌的分级标准的预测价值很小,包括TNM系统。

        分化性甲状腺癌的分级系统在流行病学研究中具有一定价值并可以在前瞻性实验研究中对患者进行分级。 设计用于区分存活率不同的患者的分级标准,可粗略估计不同组别患者的预后但不足以决定个体患者的治疗方案。大多数甲状腺癌患者都可以长期存活,因此当治疗该疾病时,许多临床医生更注重潜在死亡率而非真是死亡率。

        预测预后的系统在死亡率预测方面的指导意义很小,因为该类患者被治愈的可能性很大。虽然AJCC和国际抗癌联盟(UICC)的TNM分级系统是普遍有效的并被其他很多部位的肿瘤采用,但NCCN的甲状腺癌指南并不采用TNM分级来指导治疗。相反,很多肿瘤和患者特性在NCCN指南中起重要作用。很多甲状腺癌方面的专家也采用该范例。一些国际调查,包括一个由美国甲状腺协会的临床成员进行的研究,其结果提示:很多临床医生不将年龄归入其治疗决定的因素之一。该观点是被NCCN甲状腺癌专家小组成员所赞同的

四、2007年NCCN甲状腺癌临床指南--分化性甲状腺癌的手术处理

分化性甲状腺癌的手术处理

同侧的甲状腺腺叶切除 & 全或近全甲状腺切除术

        在甲状腺切除范围方面一直存在争论,并反应了预后评分的局限性;而死亡率则经常与转诊中心外的甲状腺全切术相关。例如,1987年Hay和他的同时报道了,在梅奥诊所接受治疗的低危险组乳头状甲状腺癌患者(MACIS评分小于等于3.99),在接受比同侧甲状腺腺叶切除术更广泛的手术时,存活率并无明显增加,从而,提示更广泛的手术一般仅适用于高MACIS评分的患者。 然而,1998年该中心报道了一项旨在对比单侧与双侧腺叶切除术后癌症特异性死亡率与复发率的研究结果。该研究将AMES分级低危险组乳头状癌患者纳入研究,研究者发现,两组患者的癌症特异性死亡率或远处转移发生率间无明显差异,但单侧腺叶切除术后20年局部复发纪律和淋巴结转移率分别为14%和19%,均显著高于双侧腺叶全切的患者(分别为2%和6%)。基于该研究结果,Hay和他的同事总结出:根据AMES评分纳入低危险组的乳头状癌患者,双侧甲状腺切除是较好的初步手术处理措施。

        大多数NCCN小组专家(和一些作者)建议,在术前明确为甲状腺癌的患者,应行甲状腺全切术或近全切除术, 因为,无论对于成人或儿童的低危险组甲状腺癌患者,当该治疗措施对癌症死亡率影响甚微时,它可以提高无肿瘤存活几率。某些中心的报告指出,仅接受腺叶切除的患者,对侧甲状腺腺叶的复发几率从5%-10%,长期复发几率大于30%(与甲状腺全切术及I131治疗后的1%有明显差异) 且随后的肺转移几率最高达(11%)。当中央淋巴结发生转移和为多灶性肿瘤时,复发几率更高,提示在初治时需要进行更完全的手术切除。 然而,一些权威的甲状腺癌专家(包括有些NCCN的组成成员)反对该建议,鉴于AMES和其他预后评分系统评定的低危险组的乳头状和滤泡状甲状腺癌患者的死亡率很低,且范围更广的甲状腺切除术的并发症几率较高,这些专家建议对该类患者仅行单侧腺叶切除。 然而,如果由较多甲状腺组织残余,则可能使长期随访中监测Tg变的复杂,且影响全身I131扫描的进行。在大多数临床情况下,甲状腺手术切除的范围应该个体化并与患者协商。不适宜进行单侧甲状腺切除的情况,在该指南中以详细指出。

NCCN小组成员认为对于无放射线暴露史、无其他危险因素、肿瘤小于1cm且为唯一病灶并无血管浸润的乳头状微小癌,甲状腺全腺叶切除术已经足够了。 小于4cm的微小浸润性滤泡癌叶同样如此。

甲状腺完全切除术(completion 与 total的区别)

        如拟进行长期随访监测血清Tg和全身I131扫描的患者,建议行甲状腺全切除术。且该术式较甲状腺全切术(total)有净并发症几率。有些肿瘤专家建议对于肿瘤大于或等于1cm的甲状腺癌常规行甲状腺完全切除术,因为这类患者中有近50%可能对侧甲状腺叶也有肿瘤存在。甲状腺腺叶切除术后局部或远处复发的患者,有60%的患者在对侧甲状腺中可以找到肿瘤病灶。

        Miccoli和他的同事研究了在切尔诺贝利核泄露事件中受辐射从而发生甲状腺癌并给于腺叶切除的患儿;研究结果发现有61%的患者具有尚未识别的肺或淋巴结转移,且该转移灶只能在甲状腺癌完全切除术后才能被鉴别出。 另一研究发现,在初次手术后6个月内行甲状腺完全切除术的甲状腺癌患者,很少发生淋巴结和血源性复发,并且该类患者比延迟6个月后才行第二次手术的患者存活时间明显延长。

手术并发症

        甲状腺切除术最严重的并发症是甲状旁腺功能减退和喉返神经损伤。这些并发症在甲状腺全切术后发生机率明显增高。成人患者手术后暂时性的甲状旁腺功能减退很常见,接受甲状腺全切术的儿童该类并发症发生率更普遍。然而,在有经验的外科医生治疗后,持续性低血钙的发生率显著降低。综述7篇已发表的手术系列研究发现,甲状腺全切术后长期的喉返神经损伤和甲状旁腺功能减退的平均发生率分别为3%和2.6%,而甲状腺次全切除术后分别为1.9%和0.2%。108 一项研究报道,在甲状腺全切术后即刻的低钙血症发生率为5.4%,而1年后持续性低钙血症发生率仅有0.5%。

        如果是由有经验的外科医生进行手术,综合征的发生率明显减低。一项对马里兰州进行治疗的5860位患者进行的研究发现,每年进行100台以上的甲状腺切除术的外科医生,所有综合征的发生率最低为4.3%,但每年进行甲状腺切除术小于10台的医生,综合征的发生率是前者的4倍。

 

五、2007年NCCN甲状腺癌临床指南--甲状腺乳头状癌的放射性碘辅检或治疗

放射性碘

辅助的放射性碘治疗

        当由潜在复发可能的患者,术后需要行I131甲状腺消融治疗。 研究结果显示,当初次治疗中给于I131治疗后,复发和肿瘤特异性死亡率明显降低,但该研究数据仅来源于高危险患者群。在一项评估了1004位分化性甲状腺癌治疗效果的研究发现,仅进行甲状腺激素治疗或无术后药物治疗患者肿瘤复发率比进行了甲状腺术后I131消融患者高3倍(P<0.001)。此外,行I131甲状腺消融治疗后的患者发生远处转移的几率比进行其他术后治疗的患者低;但该结果仅在原始肿瘤直径大于等于1.5cm的患者群中观测到。 有些研究发现残余甲状腺组织消融治疗疗效甚微,也许这是由于进行了广泛的甲状腺切除术。

       甲状腺近全切术后是否进行残余甲状腺床的I131消融治疗方面仍然存在争议。消融治疗降低肿瘤复发和肿瘤特异性死亡率的可能机制包括:消融必定会发生恶变的正常甲状腺残余组织,消融残余组织中的恶性残余微小病灶,消融残余甲状腺组织外的残存恶性病灶(被摄碘的大量甲状腺组织遮蔽,但在手术后扫描中可以发现无可疑的残存恶性组织,该发现可以改变疾病分级并促进进一步的患者处理。支持行残余甲状腺组织消融治疗的其他原因包括:(1)简化患者随访,消除甲状腺床后可以避免将该部位的摄碘误认为是疾病,;(2)消除作为Tg来源的正常甲状腺组织,使鉴别病愈患者变得的简便,并可促进残余肿瘤的早期发现并使处理变得简单;(3)消融正常甲状腺组织可以消除持续产生混淆抗-Tg抗体产物的组织灶。然而,施行辅助放射性碘治疗后,可能扰乱长期复发风险的评估,因为甲状腺残余灶消融治疗伴随着诊断特异性的提高,且接受辅助治疗的患者可能比未接受的患者具有更密集的随访试验。


诊断性全身扫描和甲状腺抑顿

        手术后常行全身I131扫描来评估甲状腺切除术的完全性和残余病灶的存在。当扫描剂量的I131可能引起滤泡细胞的破坏,该现象称为“抑顿”。抑顿使甲状腺残余组织或转移灶摄碘减少,从而使随后的I131治疗有效性受影响。

        有建议采用I123或小剂量的I131和、或间歇期不超过72小时的短效I131(剂量间于诊断剂量和治疗剂量)来避免或减少抑顿的发生;然而,I123的价格更贵且更小剂量的I131与较大剂量相比敏感性会降低。有些专家建议,基于肿瘤级别和血清Tg水平,诊断性I131扫描应完全避免。其他专家提出,诊断性I131全身扫描可能改变治疗措施,例如:(1)当鉴别出无可疑的远处转移时,或(2)当意外发现大块残余组织时,需要进一步行手术治疗或减少放射性碘的剂量从而避免放射性甲状腺炎的发生。

 

六、2007年NCCN甲状腺癌临床指南--甲状腺乳头状癌的放射性碘治疗的具体实施办法

初步治疗后的评估和处理

        对于进行了全甲状腺消融的患者,大部分可以通过监测血清Tg水平和全身I131成像技术发现疾病复发或残余病灶。相反,两项研究都不是特异性针对进行了甲状腺腺叶切除术的患者。如果初次消融治疗彻底,应周期性检测血清Tg水平;当停用甲状腺激素治疗后或给于重组人TSH(rh-TSH)时,可进行全身I131扫描。当患者接受甲状腺激素治疗时,血清Tg可测得,但给检测技术在终止甲状腺激素或给于rh-TSH使TSH水平升高时更敏感。 虽然,采用目前的Tg检测技术,当刺激条件下Tg水平轻微升高的长期临床意义尚不确定,但当患者血清在TSH抑制时可检测且在刺激下Tg水平高于2ng/ml时,提示可能有疾病残留或复发。

重组人TSH

        在随访中,可采用周期性的终止甲状腺激素治疗,从而增加血清TSH浓度并刺激甲状腺组织,使血清总Tg可检测到且可保证I131扫描的进行,从而发现残余甲状腺组织或病灶。一种替换甲状腺激素撤退的方法是肌内注射rh-TSH,该方法可在持续甲状腺激素抑制治疗的同时刺激甲状腺I131的摄取及Tg的释放,从而避免甲状腺机能减退症状的出现。

        该药物可用于诊断用并已经由2个大型的跨国多中心研究证实。第一个研究发现当患者在继续进行甲状腺激素治疗的同时给于2次剂量为0.9mg的rh-TSH时,全身I131扫描可获得良好的效果。该结果与66%的采用甲状腺激素撤退方法获得的扫描治疗持平,优于5%的撤退患者,不及其中的29%的患者。该研究证实了rh-TSH可刺激全身扫描时I131的摄取,但rh-TSH刺激下I131扫描的敏感性低于甲状腺激素撤退方法的患者。

        第二个多中心的研究评估了2rh-TSH给药方案在全身I131扫描和血清Tg水平检测中的作用,并与甲状腺激素撤退方法对比。该研究中采用了规范化的扫描方法并将I131在甲状腺机能减退患者中比给于rh-TSH的患者滞留更多的现象考虑入内。 89%的患者中两方法持平,4%的给于rh-TSH患者效果占优,而8%的患者不及甲状腺撤退方法。但该差异无显著的统计学意义。该研究的主要发现是,联合rh-TSH刺激下的全身扫描和血清Tg检测,可100%检测出远处转移病灶。该研究中,在连续两天给于肌注0.9mg rh-TSH后,第三天给于最小4mCi的I131。第五天进行全身扫描和Tg检测。在扫描30分钟或计数达140,000后,首先进行全身I131成像。无论全身扫描结果如何,在最后一个注射rh-TSH后72小时时,如血清Tg水平达2.0ng/ml或更高,则提示有甲状腺残余组织或病灶残留。        该药物具有良好的耐受性。恶心(10.5%)和暂时的轻度头痛(7.3%)是该药物的主要副作用。122 该药物引起的心境烦躁不安的症状较甲状腺激素撤退并甲状腺功能减退引起的要少。


检测血清Tg

        血清Tg的检测是发现甲状腺残余组织的最好方法。Tg应在TSH受甲状腺激素撤退或rh-TSH刺激后检测,因为此时血清Tg比全身I131扫描的假阴性率低。 即使采用国际标准(CRM457),在不同的实验室,各种不同的Tg检测方法的敏感性和特异性差异显著。因此,专家组建议进行Tg水平检测时,需在同一个实验室采用同一种检测方法。如果可能,可以将血清冻存待以后检测需要,特别是当检测方法改变时。

        虽然目前尚不知道其他Tg来源,但仍需要同时检测血清中anti-Tg抗体的水平,因为,在大多数检测方法中该抗体(在25%以上的甲状腺癌患者中可以检测到)可以使血清Tg无效。 该抗体在免疫化学发光分析(ICMA)和免疫放射测定(RIA)中可以特异性降低Tg值,但在老的放射免疾分析法中则可升高Tg值。虽然这类抗体在临床中的意义尚不明确,但在甲状腺切除术和放射性碘消融治疗后该抗体持续存在达一年以上,则提示甲状腺残余组织的存在或复发的危险性可能增加。在一项研究中,血清Tg水平不可测得且anti-Tg抗体浓度大于等于100U/ml的患者中,由49%的患者发生疾病复发;但在血清Tg水平不可测得且anti-Tg抗体浓度小于100U/ml的患者中,仅有3%发生复发。 当手术时有其他自身免疫性甲状腺疾病并存时,anti-Tg抗体可持续存在很长时间。一项研究监测了116位术前既有anti-Tg抗体存在的患者,发现在无可探测的甲状腺组织存在情况下,有些患者该抗体可持续达20年,且该抗体的中位消失事件为3年。基于RNA的检测方法(包括NIS,TSH受体和Tg mRNA)或基于DNA的检测方法可用于检测外周血中甲状腺癌基因,这些方法体现了该研究的活跃领域,它可提高残留癌的检测和这类患者的监督,特别是在甲状腺激素治疗过程中或循环中anti-Tg抗体出现时。


对Tg阳性/扫描阴性患者的治疗

        血浆Tg水平升高,体检和局部检查技术如诊断性I131扫描,颈部B超,CT,MRI,PET不能发现肿块时,治疗后I131扫描可用于局部检查。肺转移仅在给予治疗剂量的I131并在治疗后几天内行全身扫描时才能被发现。131 有项研究,283名患者参加,接受100 mCi (3700 MBq)I131治疗,在治疗后扫描发现6.4%的患者具有肺和骨转移,而在此之前只有血浆Tg升高,高度怀疑,在2-mCi (74 MBq)剂量I131诊断性扫描中并未发现。

        另一项研究,17位血浆Tg浓度升高且5-mCi (185 MBq)剂量诊断性扫描显示阴性的患者中,只有一位在给予75 -140 mCi (2775 to 5180 MBq) I131时显示I131摄取;但这部分病人超过50%有肺转移。133 对于大多数诊断性扫描阴性/Tg阳性的患者,虽然I131治疗可减少其肿瘤负荷,但很难获得完全无瘤生存。134 在该治疗中不能获益的患者,建议参加临床试验。一项II期多中心临床试验正在验证以下假说:地西他滨,一种DNA甲基化的抑制剂,可诱导放射性碘在转移灶中的聚集,但在诊断性扫描时,该效果不明显。然而,无大量残余病灶的患者可能由于无临床复发而长期存活,因此,是否需要给予抗肿瘤治疗目前尚不确定。当在诊断性全身扫描时一巨大肿瘤不显影时,可能提示每克甲状腺组织聚集I131的平均能力很低,因此,可预测该类肿瘤对I131治疗可能无反应。

        用于治疗的Tg临界值有所下降,10年前该参考值为30或40 ng/mL,现在约为10 ng/mL。但是对于那些只有血浆Tg升高的患者,给用I131治疗,没有研究能够说明可以降少死亡率或发病率。最近一项长期随访研究发现,对于扫描阴性的患者,经验性的大剂量放射性碘治疗未见生存优势。但可能的长期副作用(如:口干燥,鼻泪管狭窄,骨髓和性腺功能受抑制,血液病或其他恶性疾病的风险)却使任何获益消除。

甲状腺素抑制TSH疗法

        很多作者认为,用甲状腺素抑制治疗可使分化性甲状腺癌的复发率和肿瘤特异性死亡率明显下降。 平均剂量应该使血浆TSH水平维持在正常范围。甲状腺癌用量为2.11 mcg/kg/d,自发性原发性甲状腺功能低下患者为1.62 mcg/kg/d。且为了抑制甲状腺癌患者的TSH水平,应给予更高剂量的甲状腺素。然而,对于甲状腺癌患者TSH维持水平还不确定。一项法国的研究发现TSH水平持续维持在0.05 mU/mL或以下,比水平维持在1 mU/mL或更高的病人可获得更长的更好RFS(无复发生存期);而且,TSH抑制水平是一个独立的复发预后因素。一项美国前瞻性研究针对617名来自国家甲状腺癌治疗研究组的患者,在危险组即III期和IV期的患者,更强的TSH抑制作用可提高PFS(无病进展生存期),然而,对于低危险组的I期和II期患者,该方法不能明显提高存活率。这些资料不支持对于所有分化性甲状腺癌患者,过度TSH抑制(至TSH不可检测,甲状腺毒性范围)可阻止疾病进展。一般实践中,对于大多数低度危险组的分化甲状腺癌患者,最合适的甲状腺素剂量应该是控制TSH水平稍低于正常水平。更高程度的抑制治疗一般适用于高危险组患者。

 

七、2007NCCN指南--滤泡性甲状腺癌和Hürthle细胞癌

滤泡性甲状腺癌

因为滤泡性甲状腺癌与乳头状甲状腺癌的诊断与治疗相似,这里主要指出滤泡性甲状腺癌在处理上的一些不同之处。FNA对于滤泡性甲状腺癌的诊断没有像对乳头状甲状腺癌那样具有特异性,这点被认为是处理两者类型的肿瘤时最主要的差异。FNA细胞学诊断结果是“滤泡状肿瘤”时,80%被证实为良性滤泡性甲状腺瘤。但有20%的患者在病理学常规检查中被最终确诊为滤泡状甲状腺癌。滤泡状肿瘤的进一步诊断和处理措施决定于其TSH水平。(见THYR-2)滤泡状癌的确诊依据包括结节侵犯并突破甲状腺包膜或有血管浸润。由于大多数滤泡状肿瘤为良性疾病,因此,除非在手术中发现为明显的侵袭行肿瘤或转移性疾病,或者患者要求,一般不建议行甲状腺全切术。建议在初次手术时,行甲状腺腺叶加峡部切除。如果腺叶加峡部切除术后最终病理切片检查中发现为浸润性滤泡癌(广泛的血管浸润),则建议即刻行甲状腺完全切除术。(见FOLL-1)

        甲状腺腺叶加峡部切除术后,最终病理证实为低度浸润性滤泡状癌,考虑行完全的甲状腺切除术。低度浸润性滤泡状癌定义为,局限于甲状腺的肿瘤且仅有显微镜下可见得包膜侵犯和/或小病灶的血管侵犯,并通常需要检测至少10片组织学切片。该类肿瘤也可考虑只作随访,因为这种低度浸润性滤泡性甲状腺癌的预后非常好。但低度浸润性滤泡性甲状腺癌所导致的死亡也偶有发生。其它术后辅助治疗和随访措施与甲状腺乳头状癌基本相同,但对于进展性的滤泡性甲状腺癌病灶,不考虑辅助性RT。然而,对于颈部不可切除的且继续增长的病灶,可考虑RT。辅助性甲状腺床放射性碘消融(2B分类),放射性碘治疗,和治疗后碘扫描的具体措施与甲状腺乳头状癌相同。(见FOLL-3) 甲状腺乳头状和滤泡状癌,在行I131治疗前行诊断性全身I131扫描的建议都为2B类。

 

Hürthle细胞癌

这类肿瘤(也称为被认为嗜酸性细胞癌)通常被认为时是滤泡性甲状腺癌的一种变异。乳头状癌的Hürthle细胞变异很少见,且与滤泡状癌预后类似。Hürthle细胞癌的处理与滤泡状癌基本相同,除了以下几点:(1)经常发生区域淋巴结转移;(2)Hürthle细胞癌转移灶很少发生碘浓聚。与乳头状癌处理类似,进展性(如:T4)的Hürthle病灶,术后可考虑行辅助性RT。(见HURT-3)此外,由于辅助性放射性碘治疗可降低局部复发风险,因此,对于不可手术切除且碘扫描阳性的病灶可考虑行辅助性放射性碘治疗。对于已行甲状腺切除术,甲状腺素撤退后Tg水平仍高于10ng/ml,且扫描呈阴性(包括PET)的患者,可考虑给于100-150mCi的放射性碘治疗。专家组建议在行I131治疗前可行诊断性I131全身扫描。(2B分类) 由于中央组颈淋巴结转移在Hürthle细胞癌中较滤泡状癌更常见,因此建议行区域淋巴结清扫。进展期病人应该考虑术后放RT

八、2007NCCN指南--髓样癌

髓样癌(MTC)

MTC来源于神经内分泌系统的甲状腺滤泡旁细胞(C细胞)。 散发的MTC约占总病例数的80%。其它为遗传性肿瘤综合征,如:多发性内分泌腺瘤综合征2A型(MEN 2A),2B型(MEN 2B),或家族性髓样癌(FMTC)。因为C细胞主要位于甲状腺腺叶上极,因此散发性癌多表现为上极结节。约50%的患者以颈部淋巴结转移为首发症状。15% 散发病人表现为上消化道或呼吸道受压或受侵。

5%-10%的病人表现为肺或骨的远处转移症状。该类肿瘤可分泌可测得量的降钙素,偶伴有其它激素样活性肽的分泌(如促肾上腺皮质激素 ACTH,降钙素基因相关肽 CGRP),因此进展期的患者可出现腹泻,Cushing's综合征,或面部潮红。散发MTC主要发生在50-60岁的人群,女性比例稍高。家族性疾病多早期发病,并可能伴随或随后发生嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进症。

 

结节的评估与诊断

MTC可以通过术后病理学或前瞻性的基因检测得以确诊。由于鉴定方法的不同,在指南的决策部分提及不同的处理途径。(见MEDU-1)

FNA孤立结节发现的可以病灶通常为散发MTC。对于孤立结节的患者,不推荐测定血降钙素浓度作为MTC的常规筛选。然而,最近报道指出通过敏感的免疫测定方法,有3%的甲状腺结节患者血降钙素升高;其中40%的患者甲状腺切除术后证实为MTC。 但由于测定降钙素费用较高(在不采用其他方法的情况下,每诊断一例MTC的预计花费为$12,500),本指南不推荐对甲状腺结节患者常规行血浆降钙素测定。

对已知家族遗传性MTC的患者,进行前瞻行的筛选可检测出突变的RET基因,并在出现临床症状或表现前很长一段时间就可发现携带者。由于降钙素水平的增高不是MTC特异性的标志,且在美国已经无法获得胃泌素,因此传统的采用胃泌素或钙剂促使降低素分泌的方法已被摒弃多年。当怀疑是遗传性MTC时,应检测血清中完整甲状旁腺激素的水平。(见MEDU-3) 与散发的MTC比较,家族性MTC的特异性高发年龄是20-30岁,且无性别偏倚。对于MEN 2A患者,即使缺乏筛选试验,甲状旁腺功能亢进或嗜铬细胞瘤的症状和体征很少出现的MTC之前。所有家族性MTC和MEN 2 均为常染色体显性遗传。

至少有95%的家族性MEN 2A和88%的家族性MTC中,可以检测到原癌基因RET的突变。原癌基因RET为神经胶质细胞衍生的神经元营养因子的编码细胞膜相关性酪氨酸激酶受体。与MEN 2A和家族性MTC相关的突变最初是在编码半胱氨酸富集的胞外域的外显子10,11和13中的几个密码子中被鉴别出。而MEN 2B和有些家族性MTC突变则时在细胞内外显子14-16中被发现。(见表2) 外显子11,13和16中的体细胞突变在至少25%的散发性的MCT中叶可见,特别是918密码子的突变,它将活化受体的酪氨酸激酶功能功能并与患者的预后不良相关。约6%的临床散发的MTC患者携带有一个种系的RET突变,导致在先前无法诊断的受累者中鉴别出新的种系。166 对于所有新诊断的临床表现明显的散发性MTC和已知种系的遗传性MTC儿童和成人患者,鼓励给予原癌基因RET突变的基因检测。鉴于某些特定外显子突变的相对发生频率,突变分析应从外显子11开始,并按10,16,13,14和15的顺序依次进行。 如果外显子10,11,13-16均为阴性,则检测外显子8的突变。虽然常见的突变可以利用商业化的试剂鉴别出,那些不常见的突变则需要对这些有限的位点进行充分的分析才能鉴别出。一般报道的错误几率为3%-5%,因此,对于2次对立获取的血液样本,要在至少2个实验室进行重复检测,从而将假阳性和假阴性结果都降低到最小。

对于MTC,普遍应用的术前处理包括血清标志物(降钙素和CEA)的检测,筛选可能为嗜铬细胞瘤(MEN 2A和2B)或甲状旁腺功能亢进症(MEN 2A)的原癌基因RET的突变种系。在行MTC手术前,很重要的一点是诊断和预防性治疗并存的嗜铬细胞瘤(采用α-肾上腺素能阻滞剂-达苯尼林结合/不结合应用α-甲基酪氨酸)从而避免手术过程中出现高血压危象。建议进行胸部和纵隔的增强CT扫描,声带运动情况叶需要进行评估(2B分类)。成年患者术前需进行颈部超声检查,从而评估患者的区域淋巴结腺病情况,但专家组不建议在通过基因筛选鉴定的年轻患者进行该项检查,因为该类患者的淋巴结转移几率非常低。

 

分期

与分化甲状腺癌不同,MTC分期方案较少。

AJCC制定的第6版TNM分期:根据肿瘤大小,有无甲状腺外浸润(T),区域淋巴结(N)转移,远处转移(M)而进行的临床病理学分期。

I 期 :肿瘤直径<= 2 cm ,无甲状腺外浸润;

II 期 :肿瘤直径> 2 cm,但<= 4 cm,局限于甲状腺内,无淋巴结或远处转移;

III期 :颈部6区的淋巴结转移,或轻度甲状腺外浸润,或肿块直径>4cm;

IV 期 :甲状腺侵犯入甲状腺外软组织,侵犯淋巴结范围超过6区,或出现远处转移。

 

目前所有随访研究中提到的AJCC-TNM分期都是第5版的而非第6版。最近一个中位随访时间仅4年的研究中发现,MTC I期,II期,III期,IV期患者的死亡率分别是 0%,13%,56%,100%。168 另一分期系统为DeGroot分期,具体如下:

I期 :肿瘤局限于甲状腺内;

II期 :局限于甲状腺或区域淋巴结;

III期:肿瘤侵犯出甲状腺外或区域淋巴结外;

IV期 :远处转移。

采用用这套分期系统的研究结果显示,存活率随着分期的增高而明显下降。尤其是III期和IV期病变死亡风险明显增高,至少增高了7倍,其疾病相关的中位存活时间为3-5年。 第三个分期系统是来自于美国甲状腺癌治疗协助研究组, 具体分期如下:

I期 :C细胞增生的癌前病变,是被偶尔发现的,而非家族筛选的结果;

II期:原发肿瘤直径<=1cm且无区域淋巴结或远处转移;

III期:肿瘤大于1cm,或有区域淋巴结转移;

IV期 :出现远处转移

然而,这些分期系统都缺少其它与预后相关的重要预后因素。最显著的就是缺乏初诊年龄这一因素。诊断年龄小于40岁的患者,5年和10年存活率分别为 95%和75%,而年龄大于40岁的患者,则分别为65%和50%。 消除初诊年龄这个因素后,散发性MTC同家族性MTC(特别是在年轻时被诊断的)的预后基本相似。 尽管在初诊年龄更小,但MEN 2B伴有MTC的患者比MEN 2A或MTC的患者更可能具有局部侵袭性。其他可能预示预后不良的重要因素包括:

(1)肿瘤降钙素免疫组化染色不均匀或缺乏;

(2)CEA水平迅速升高,尤其是降钙素水平维持稳定情况下;

(3)术后仍残存有高降钙素血症。

为了提高TNM分期系统的预测价值,可结合疾病类型(散发或家族性)和淋巴结腺病是单侧或多侧。 进一步研究发现RET种系突变或体突变也可作为预测疾病转归的因素。可以确定的是,无论是在散发肿瘤或MEN 2B相关的MTC,外显子16的突变与较强的侵袭性相关。

 

手术治疗

由于目前尚无可治愈髓样癌的全身治疗方法,因此手术仍是治疗MTC的主要方法。MTC细胞不能聚集放射性碘,且MTC对传统的细胞毒性化疗无很好的反应性。既使表现为散发性MTC的患者,也要考虑MEN 2的可能,应证实不存在RET原癌基因的存在,或在术前应排除甲状旁腺功能亢进和嗜铬细胞瘤。无论是散发还是家族性MTC,双侧甲状腺疾病的几率很高,因此,所有MTC患者均需行甲状腺全切除术。如果患者确诊为遗传性的时间充分早,建议在5岁时行全甲状腺切除,尤其是携带密码子609,611,618,620,630或634的RET突变对于MEN 2B患者或携带了密码子883,918或922的RET突变的患者,建议在出生后一年内或诊断时行全甲状腺切除。然而,具有密码子768,790,791,891和804 RET突变(危险性 Ⅰ级)的患者,MTC的致死率较其他突变类型低。携带该类RET突变的患者,建议每年进行激发(钙剂)降钙素试验;直到试验结果异常的大于5岁的患者,建议行甲状腺全切术和中央组淋巴结清扫。177对于危险性为Ⅰ级的突变患儿,由于MTC的迟发特性,可以将甲状腺切除术延迟到10岁后。 最近一项研究发现,对于携带有MEN 2A类RET突变的年轻患者,预防性甲状腺全切术后5年或更长时间后无病灶持续存在或复发的证据;需要进行更长时间的随访,从而确定这些患者是否被治愈。

伴有嗜铬细胞瘤的患者,术前必须给予α-肾上腺素能阻滞剂(达苯尼林)或α-甲基酪氨酸治疗,从而避免在甲状腺手术过程中出现高血压危象。肿瘤切除后,可利用强力水合物和α-阻滞剂预防低血压的发生。在给于α-阻滞剂和水合物后,必须利用β-肾上腺素能阻滞剂治疗过速心律失常

采用何种手术取决于区域淋巴结转移情况和是否同时进行甲状旁腺切除治疗甲状旁腺功能亢进。对于所有病理学证实的MTC和伴有MEN 2B的MTC患者,优先考虑双侧中央组淋巴结切除术(VI区)。对于MEN 2A并已行预防性甲状腺切除术的患者,如果其钙刺激性降钙素水平升高或超声发现甲状腺或淋巴结的异常,则建议行双侧中央组淋巴结清扫。对于原发肿瘤直径达1cm或更大(MEN 2B患者中肿瘤直径> 0.5 cm)或发生中央组淋巴结转移的患者,同样可考虑行更广泛的淋巴结清扫术(II 到 V区)。(见MEDU-3) 对于MEN 2A伴发甲旁亢的患者,当有多个甲状旁腺增生时,需保留或自体移植与一个正常甲状旁腺等体积的腺体组织。可考虑低温保存切除的甲状旁腺,以备术后发生医源性甲状旁腺功能减退时植入。不要求行扩大根治性淋巴结清扫术,因为该术式不能提高预后。对于肉眼可见的浸润性病变,可考虑行切除颈部受侵犯的器官的扩大手术。首先考虑功能性保全的术式。术后应行甲状腺素治疗,由于C细胞缺乏TSH受体,不考虑行TSH抑制治疗。

 

辅助性放疗

关于外放疗作为MTC辅助治疗的研究目前尚不充足。对于有些患者,如具有甲状腺外浸润或广泛的区域淋巴结浸润的患者,有报道指出外RT可使患者局部无瘤存活时间稍提高。然而,大多数治疗中心在辅助性RT治疗MTC方面尚缺乏足够的经验。目前对该疾病的外RT治疗,通常建议给于总剂量40 Gy,分20次执行,对颈部,锁骨上,上纵隔淋巴结野进行照射,照射时间持续4周以上,随后,甲状腺床缩野加量10 Gy/5F。117 对于肿瘤直径大于等于1.0cm的T4期患者,建议给于辅助性RT。与分化性甲状腺癌一样,外放疗也可作为缓解疼痛或控制骨转移发展的治疗措施。

 

降钙素持续性增高

术后每2-3个月需测定血清降钙素及CEA水平。对于降钙素水平阳性的患者,需进一步行其他成像检查。对于颈部成像为阴性且无症状的患者,可考虑颈部超声检查。80%的MTC可触及的患者和50%MTC不可触及但肉眼可见的患者,在行所谓的治愈性切除术后,如果血清降钙素水平仍可测得,则提示有残留病灶存在。对于有病灶残留的患者,进一步评估其是否有颈部可切除的残余病灶或远处转移,对患者时有益处的。基础降钙素水平> 1000 pg/mL且颈部及上纵隔无明显的MTC病灶的患者,可能已发生远处转移,最常见的是肝转移。然而,偶有降钙素和CEA水平较低但却出现广泛远处转移的病例;因此,无论血清标记物水平是否较高,术后最初的影像学检查还是有必要的。

术后出现高降钙素血症的患者预后主要取决于初次手术时疾病的范围。一项研究了选取了31例患者(10例为散发性,15例为MEN 2A,6例为MEN 2B),其5年、10年存活率分别为分别为90%和86%。 最近两项研究结果显示,术后出现高降钙素水平的患者死亡率更高,在中位随访10年中有超过50%的患者出现复发。 对于该类患者,常规淋巴结清扫或可触及肿瘤的切除一般都不能将降钙素水平调整到正常;因此,对于无远处转移的患者,应强调行以治愈为目标的微小残存肿瘤的探测及根除治疗。有报道,在11例扩大切除颈部及上纵隔所有淋巴结及周边组织的患者中,4例在术后至少2年内维持刺激降钙素水平在正常范围。182 在随后的更大型的研究中发现,20%-40%的接受中央组和双侧颈淋巴结彻底清除术的患者,可达生化水平的治愈,且围手术期的死亡率也非常低。

为了达治愈目的拟再次行手术的患者,术前评估应包括:局部的影像学检查(如颈部和上纵隔的超声检查)和为了排除远处转移进行的胸部的CT和腹部的CT或MRI检查。如果以上检查未发现远处转移,可采用腹腔镜检查肝脏是否有转移。由于缺乏远期的转归结果,建议该操作仅在有经验的中心开展。其他影像学检查也偶尔会采用,如:骨闪烁显像,PET,(99mTc pentavalent dimercaptosuccinic acid, 99mTcsestamibi,or tetrofosmin),肝静脉、颈内静脉和无名静脉插管抽取全身静脉血样并检测刺激前后的血清降钙素水平。只有明显的颈部疾病且无远处转移的患者才可行颈部的再次手术。

 

术后随访和监督

血清降钙素和CEA水平的检测是术后残留病灶评估的最基本的手段。(见MEDU-4) 如患者的血清降钙素水平不可测得,则建议行颈部超声检查。该类患者也可在以后的随访中每年检测一次血清标志物或其他检查,也可以增加以上检测的频率。敏感检测方法下基础降钙素水平仍为阴性的患者,一般很少有明显的残存病灶。如果该患者伴有MEN 2B或2A,应每年筛选一次是否有嗜铬细胞瘤和甲状旁腺功能亢进。对于携带某些RET突变(如:密码子768,790,V804M,或891)的患者,筛选频率可稍低。具有血清标志物水平异常的患者,应进一步进行其他诊断性影像学检查,从而鉴别出肿瘤的部位。专家组认为,可以采用不同的影像学模式来检测残存的或转移的肿瘤病灶,但尚无足够的证据建议选择哪些特定的检测方法。

对于标志物异常但无症状,且影像学检查未发现病灶部位的患者,专家组推荐进行保守的每年随访策略并反复测定血清学标记物。可考虑采用超声检查对上纵隔、双侧中央区和双侧颈侧区进行扫描。对于无症状且血清标志物检查异常,影像学检查阴性的患者,建议继续观察或考虑对那些初治手术不完全的患者行再次手术。对于血清标志物持续升高的患者,可增加影像学检查的频率。除了临床试验,对于仅有标志物异常的患者,不建议行治疗性介入措施。

 

复发或持续存在的疾病

对于仅发现局部病灶而无远处转移的患者,建议行手术切除,也可辅以RT。如果为有症状的进展性或无法切除的病灶,建议行RT。当有远处转移,可考虑姑息性手术切除。对于有症状(如:骨转移)的远处转移病灶,可考虑姑息性手术切除,消融术(如:射频、栓塞或其他局部治疗)或其他局部治疗方法。(见MEDU-5) 对于无症状的远处转移病灶(特别是进展性疾病)也可考虑以上措施,由于缺乏改变转归的数据,也可考虑继续观察。对于有症状的播散性远处转移疾病,专家组给予以下建议:(1)临床试验(优先考虑);(2)对于局部症状可行RT;(3)可给予氮烯咪胺或包括该药物的方案的全身化疗; (4)对于骨转移可考虑给予二碳磷酸盐化合物治疗;或(5)最佳支持治疗。目前有多个Ⅱ期临床试验正在进行,研究新的多靶点药物的疗效,这些药物包括:motesanib diphosphate (AMG-706),vandetanib (Zactima, ZD6474; 仅用于遗传性疾病), sunitini(Sutent),和 sorafenib (Nexavar, BAY 43-9006)。有趣的是,vandetanib治疗后降钙素水平显著降低,因此,对于接受RET抑制治疗的患者,降钙素不是肿瘤体积的可靠标志物。一项研究评估前靶向anti-CEA放射免疫疗法结合I131(pretargeted anti–CEA radioimmunotherapy with 131I)在进展性转移MTC中的疗效,结果显示降钙素倍增时间小于2时间的患者,其总存活率明显提高。

 

九、2007NCCN指南--髓样癌

未分化甲状腺癌

未分化甲状腺癌是一种侵袭性的未分化肿瘤,疾病相关死亡率达100%。未分化甲状腺癌患者的年龄比分化性甲状腺癌的年龄大,平均诊断年龄约为65岁。小于10%的患者年龄在50岁以下,60-70%的患者为女性。 近50%未分化甲状腺癌的患者先前有或同时伴有分化性甲状腺癌。未分化甲状腺癌往往是由分化性甲状腺癌发展而来,经过一个或多个去分化步骤,尤其是肿瘤抑制蛋白P53的丢失。 关键事件尚未确定,导致分化性甲状腺癌未分化转变的机制尚不清楚。分化性甲状腺癌可以聚碘,表达TSH受体且生成甲状腺球蛋白,但分化不良或未分化的肿瘤却无这些功能。因此,对于低分化或未分化甲状腺癌的患者,不建议行放射性碘扫描且放射性碘治疗也无效。

15-50%的未分化性甲状腺癌患者在初诊时即具有广泛的局部浸润或远处转移。 肺与胸膜是最常见的远处转移部位,占远处转移的90%。约5-15%患者有骨转移;5%有脑转移;其它少见的转移部位包括皮肤、肝、肾、胰腺、心和肾上腺。所有未分化的甲状腺癌均为IV期(A, B或 C)。(见表1) T4分类包括:(1)T4a肿瘤:位于甲状腺内且能手术切除;(2) T4b肿瘤:侵及甲状腺外且不可手术切除。未分化性甲状腺癌临床上通常表现为无法手术切除。

未分化甲状腺癌通常是通过FNA或手术活检得以诊断。然而,有时未分化性甲状腺癌很难与其他原发性甲状腺恶性疾病(如:MTC、甲状腺淋巴瘤)或转移至甲状腺的低分化癌相鉴别。 诊断步骤包括:血常规、血钙和TSH水平的检测。颈部和纵隔的CT扫描可确定甲状腺肿瘤的侵犯范围并可鉴别肿瘤是否侵及大血管和上呼吸道及消化道结构。大多数肺部转移为多结节性的,可以通过常规胸片发现。骨转移通常是溶骨性改变。

治疗与预后

未分化甲状腺癌无有效的治疗手段,且该疾病是致命性的。从确诊起,中位生存期为3-7个月。1年和5年存活率分别为25%和5%。50%的患者是死于上呼吸道梗阻和窒息(尽管经常有气管造口术),且由于其它局部或远处转移并发症导致其余患者死亡。病变局限于颈部的患者,其中位生存期为8个月,若肿瘤侵犯到颈外,则中位生存期仅为3个月。 其他预示预后不良的因素包括:初诊年龄大,男性,主诉为呼吸困难。

除了肿瘤较小且局限于甲状腺或易切除结构的患者,一般甲状腺全切术不能延长存活期。 按传统剂量给予的外RT治疗一般也不能延长存活期。虽然有近40%的患者最初对RT有反应,但大多数患者会发生局部复发。虽然约20%患者的远处转移灶对单药化疗有反应。一般该治疗无法提高存活率或控制颈部疾病的进展。超分割RT联合辐射致敏剂阿霉素可增加局部反应率达80%,且随后中位生存期为1年。而远处转移时致死的主要原因。联合超分割RT和阿霉素,并继以对反应性患者行削体手术,也同样可提高局部疾病的控制。 然而,添加大剂量的其他化疗药物不能提高远处转移的控制或提高存活率。有研究将紫杉醇应用于新诊断的患者,结果显示该药物具有姑息性益处。

在Ⅰ期临床试验中,未分化甲状腺癌对考布他汀A4磷酸盐(CA4P)具有一定的完全反应时间,并可获得超过3年的无病生存。 现在正进行CA4P的Ⅱ期临床试验,研究方式包括:(1)单药用于治疗转移性或无反应性未分化性甲状腺癌;(2)与阿霉素、顺铂和放疗联合,用于治疗新诊断的并有局部进展疾病的患者。作为血管靶向药物,CA4P可迅速及选择性的抑制肿瘤血管,并导致大块坏死。CA4P可能与传统的化疗药物或放疗联合发挥效果。 但CA4P具有一定的心血管毒性,因此,需仔细选择接受该治疗的患者。

当未分化甲状腺癌病理诊断一旦确定,专家组认为最重要的是迅速确定是否有局部切除的可能,因为有50%的患者是死于不受控制的颈部疾病。患者需进行颈部CT扫描和胸片检查。如果肿瘤可能切除,则可选择全或近全甲状腺切除术,并联合所有受侵犯的局部或区域结构和淋巴结的选择性切除。本指南建议,对肿瘤无法完全切除的患者,需要采取保护呼吸道的措施,包括:预防性的气管造口术。除了手术治疗,所有患者应接受多科性治疗。虽然超分割RT联合化疗可获得最佳疗效,专家组认为该治疗具有相对大的毒性且很少报道有缓解期延长。由于缺少特定药物有效性的证据,本指南不推荐任何特定的化疗药物用于放疗增敏或全剂量治疗。除RT和化疗外,可考虑其他治疗措施,特别是临床试验。

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曹卫
曹卫 主任医师
武汉协和医院 核医学科
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