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学术前沿

2010 ASCO GI热点述评-结直肠癌

发表者:陈功 4130人已读

2010 ASCO GI热点述评-结直肠癌

 

中山大学肿瘤医院  结直肠科  陈功

 

1月22-24日,全球2400名知名医学专家参加了在美国奥兰多召开的2010年美国临床肿瘤学会胃肠道肿瘤大会(ASCO-GI)。本届会议围绕“以科学研究和多学科策略推进胃肠肿瘤治疗”为主题进行了深入探讨。2010 ASCO GI有关结直肠癌的数据,总体而言创新的东西不多,但总结起来,仍有如下几个方面值得关注:中山大学附属肿瘤医院结直肠科陈功

    

新型筛查手段

传统的结直肠癌筛查模式为问卷调查-粪便潜血-结肠镜检测的序贯模式。本届会议上梅奥医院的Ahiquist报告了结直肠癌筛查的最新研究进展,重点介绍了新一代粪便DNA检测(sDNA)、血液肿瘤分子标志物检测和胶囊内镜筛查的进展。sDNA的检测目标多为甲基化或突变的癌基因片段,包括BRAF基因。在血液肿瘤分子标志物检测方面,甲基化Septin9和CD24的研究结果最令人鼓舞。作为肠癌筛查金标准结肠镜检测的替代手段,胶囊内镜检测的进展令人倍感兴趣。几种新型筛查手段的比较见表1。

其中来自以色列的Karaus博士的研究团队在本次ASCO GI上报道了血CD24检测在结肠癌筛查中的价值(第286号文摘),发现与金标准结肠镜检查比较,CD24检测发现肠癌的敏感性和特异性均高达92%,而发现腺瘤的敏感性和特异性则分别为84.2%89.2%,结果相当令人振奋,如果能在大规模的人群筛查中得到验证,那么将使得“一滴血早期发现肠癌”的梦想越来越接近现实。

 

   

直肠癌术前分期的影像学评估进展

直肠改术前分期及评估对制定综合治疗策略的重要性不言而喻,但一致以来对几项重要的预后影响因素的评估却不尽如人意,包括淋巴结状态、肠壁外的静脉浸润(extramural venous invasion, EMVI)和环周切缘(CRM),来自应该皇家MARSDEN医院的Brown医生总速率现代影像技术在该领域的进展,详见表2。

 

新型结直肠癌预防模式

基于发病风险的结肠癌预防模式见表3

    从该模式可以看出,肠癌预防措施中获益-风险的平衡非常重要,生活方式/行为干预等几乎无伤害主要用于普危人群,而且有毒性的化学预防则应严格限制用于高危或极高危人群。

 

KRAS野生型mCRC:靶向治疗的药物选择

已批准用于mCRC治疗的靶向药物包括贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗。目前已证实仅KPAS野生型患者能从抗EGFR靶向治疗中获益,且VEGF和抗EGFR两类靶向药物联合不能给患者带来额外益处。因此,对于KRAS野生型mCRC的治疗,如何选择靶向药物越来越受到关注。本次会议并未发布有关保险治疗的新临床试验数据,多数报告是对以前试验数据的更新和综合分析,然而对于该主题的讨论,仍是大会的热点。

1.抗EGFR靶向药物的一线治疗证据进一步增加

比利时Van Cutsen报告了CRYSTAL(摘要号281)的更新数据。

    最新数据表明:KRAS野生型(WT)患者(56%)接受FOLFIRI+西妥昔单抗治疗的PFS和OS明显延长(表4),证实了FOLFIRI+西妥昔单抗在KRAS WT在mCRC一线治疗中的价值。 该研究的进一步分析还探讨了BRAF基因状态对KRAS WT患者疗效的预测价值。在KRAS WT患者中检测BRAF基因状态,结果显示BRAF WT者(占90.6%)的预后明显优于突变型(MT)(表5),但因病例数较少,BRAF似乎不是很强的西妥昔单抗疗效预测治疗。Hecht教授的评论也认为,目前BRAF突变尚不应作为排除使用抗EGFR靶向治疗的依据之一,NCCN的推荐尚过早过快(2010NCCN指南首次注明,在KRAS WT患者中,如果BRAF为突变型,则不推荐使用抗EGFR靶向治疗)。


    意大利的Siena报告了PRIME的更新结果。93%的患者接受KRAS检测,其中野生型为60%。结果表明:KRAS野生型患者接受FOLFOX+帕尼单抗治疗的PFS明显延长,OS也有延长趋势(表6)。

2.以氟尿嘧啶为基础的化疗联合贝伐珠单抗仍是目前mCRC一线治疗的主流

来自荷兰Radboud大学的Punt教授和美国加州大学洛杉矶分校(UCLA)的Hecht教授分别对KRAS野生型mCRC治疗中靶向药物的选择作了比较系统的讨论和评价。

由于抗VEGF的贝伐单抗自药物研发后首先即开始用于一线治疗中的疗效验证,因此,迄今为止在mCRC一线治疗中数据最成熟的靶向药物当属贝伐单抗,无论和FU单药化疗还是FU/奥沙利铂或FU/伊立替康联合,均有临床试验数据表明贝伐单抗能显著提高疗效,一举奠定了在一线治疗中的低位,因此,氟尿嘧啶为基础的化疗+贝伐单抗仍然是目前mCRC一线治疗的主流和标准。

而抗EGFR靶向治疗,无论是爱必妥还是帕尼单抗,自药物开发以后首先是在常规化疗失败后(三线、二线)的群体中验证疗效,因此,目前改类靶向药物仍然牢牢占据着mCRC的二、三线治疗地位。当然,正如上所述,近年来抗EGFR靶向治疗在一线的证据有增加,如CRYSTALPRIMEOPUS试验,但最近公布的英国COIN试验(氟尿嘧啶类/奥沙利铂±爱必妥一线治疗mCRC)结果却发现爱必妥对化疗没有任何的额外获益,使得氟尿嘧啶/奥沙利铂/爱必妥在一线治疗中价值受到了质疑。在最近更新得2010年第2版NCCN结肠癌治疗指南里,已经删除了卡培他滨/奥沙利铂(XELOX)与爱必妥得联合方案。

    需要注意的是,关于KRAS野生型mCRC一线治疗中,抗VEGF和抗EGFR靶向药物孰优孰劣,目前仍然缺乏头对头的直接比较,我们期待目前正在进行的两项临床试验能带来答案:CALGB 80405试验(Ⅲ期试验,FOLFOX/FOLFIRI + 贝伐单抗 vs 爱必妥)和PEAK试验(Ⅱ期,mFOLFOX6 +贝伐单抗 vs 帕尼单抗)。

 

辅助化疗新视点:

NO 16968研究:年龄不影响XELOX在III期结肠癌辅助治疗中的DFS获益

这恐怕是2010 ASCO GI最令人感兴趣的报道了。众所周知,2009ASCO报道的ACCENTMOSAIC资料均表明,结肠癌辅助化疗中,与传统FU/LV相比,含奥沙利铂的联合方案并不能给70岁以上的老年患者带来额外的生存获益,因此不推荐(详见笔者在本刊211CSCO专栏报道:结肠癌辅助化疗的5抹亮点)。基于2009年的ACCENTMOSAIC结果,使得德国、英国,以及美国的部分医疗机构更改了治疗指南,不常规推荐70岁以上老年患者的辅助化疗中使用奥沙利铂。而目前正在进行的欧洲大型Ⅲ期临床试验PETACC-8FOLFOX4±爱比妥术后辅助治疗期结肠癌)更是因此而在2009年中修改了试验的入组标准,不再接受70岁以上的老年人参加试验。而2010ASCO GI报道的NO 16968试验却得出了相反的结果。

2009 ESMO报道了NO 16968的结果,表明在Ⅲ期结肠癌的辅助化疗中,XELOXFU/LV显著提高了DFS(无瘤生存)(3,71.0% vs 67.0%, HR 0.80, P=0.0045),在今年ASCO GI,来自美国宾夕发尼亚大学的Haller教授分析了NO 16968试验中年龄对DFS的影响,结果表明,对3DFS而言,65岁以上老年患者从XELOX的治疗获益近似于65岁以下的年轻患者(HR 0.81 vs 0.80),年龄并没有影响到辅助化疗的疗效。

此结果一经报道,即引起了业界的震动,因为这一结果与2009ACCENTMOSAIC结果相矛盾,真不知该引用哪一个来指导临床实践。大会特别邀请了MOSAIC试验的PI、来自法国的de Gramont教授对此进行评论,他解释到在MOSAIC试验中,包含了部分Ⅱ期患者,而且70岁以上患者中,接受FOLFOX治疗者SAE发生率明显升高,复发后采取积极治疗的患者比例明显减少,这些可能是影响结果的可能原因;同时de Gramont教授也指出,如果以70岁为截断,在NO 16968试验中同样也观察到老年组其XELOX的剂量强度和治疗疗程均减低,疗效差距加大(3DFS, HR 0.87 vs 0.79),最后de Gramont教授认为XELOXFOLFOX可能对老年患者的也具有DFS优势,但这种优势有可能因为老年人化疗中剂量强度减低、毒性增加而消弱。

因此,对此问题,结合这些临床试验的资料,笔者个人观点认为,在为老年患者选择辅助化疗方案时,虽然年龄不一定作为一个限制因素,但年龄背后的一般体力状况和伴发病也许更值得关注,也许只有不明显增加毒性、不明显降低剂量强度的化疗才能让患者真正获益。也许不应该单纯因为年龄因素而在辅助化疗中排除使用奥沙利铂,但在老年患者中其化疗配伍(即是使用FOLFOX还是使用XELOX)确实值得商榷,新型口服氟尿嘧啶制剂(如卡陪他滨)可能因为较好的耐受性和安全性,从而更好的保证了疗效。需要更多的循证医学证据来进一步阐述此问题。

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发表于:2010-03-18 00:49

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