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陈军 主任医师 深圳市第三人民医院 感染内科
2016-06-25 627人已读
陈军 主任医师
深圳市第三人民医院
需重视DAAs治疗丙型肝炎期间可能的HBV再激活——实践经验及文献回顾

原创 2016-05-27 陈军 国际肝病

深圳市第三人民医院感染内科陈军

陈军 中南大学湘雅二医院感染

HBV/HCV合并感染的流行病学

乙型肝炎病毒(HBV)和丙型肝炎病毒(HCV)合并感染在临床中并不罕见,由于研究人群、患者选择标准和研究设计不同,不同国家和地区HCV/HBV合并感染率不尽相同。来自意大利的一项大型多中心研究表明,HBV携带者中有7%为丙肝抗体阳性,这些丙肝抗体阳性的HBV携带者中约有40%的HCV RNA检测为阳性。其他来自西班牙、意大利、日本、台湾和伊朗的数据表明10%~15%的慢性乙型肝炎患者同时感染了HCV。在我国,由于缺乏大范围普通人群HCV的流行病学资料,尤其是对乙型肝炎患者的HCV感染情况普查,因此HCV/HBV的合并感染率有可能被严重低估。

HBV/HCV合并感染时两种病毒的关系

目前证据证实HCV/HBV合并感染的患者中,绝大多数患者为HCV复制活跃而HBV复制不活跃,通常表现为血清中较高水平的HCV RNA和低水平HBV DNA,甚至HBV DNA阴性;极少数患者存在高水平的HBV DNA而HCV RNA阴性,并且少数患者随着病程时间不同,优势病毒不同。HCV、HBV病毒间相互作用的分子机制尚不清楚,目前认为:先天和/或适应性宿主免疫反应介导的间接机制是一个重要的分子机制。国内的一项研究发现,HCV核心基因蛋白可能会抑制HBV表面抗原(HBsAg)的免疫反应和HBV基因在体内的表达与复制。另一项研究也证实,HCV核心和NS5A蛋白可抑制HBV复制。

抗HCV治疗期间HBV感染的再激活

干扰素对HCV及HBV均有治疗作用,大量研究证实,以聚乙二醇干扰素和利巴韦林联合(PR)治疗HCV/HBV合并感染,可以获得持续HCV清除(SVR)和HBsAg转阴,得到各个指南的一致推荐。近年来,随着直接作用抗病毒药物(DAAs)的迅猛发展,无干扰素的DAAs治疗已经成为抗HCV治疗的主流,也被广泛用于HCV/HBV合并患者。

PR治疗期间HBV再激活

事实上,在传统PR治疗过程中,HBV再激活并不少见,一项国外的荟萃分析显示,接受PR治疗的HCV/HBV合并感染患者中23%经历了HBV再激活。另一项大型临床研究证实,在PR治疗过程中或治疗后的随访中,76例合并感染的患者中47例(61.8%)出现了HBV DNA复制的活化,而且取得SVR的患者较没有取得SVR的患者发生HBV再激活的机率升高(9/27,33% vs. 2/23,8.7%)。大多数患者HBV的激活是短暂的或间歇性,没有发生肝炎暴发的情况,不需要使用核苷(酸)类似物(NA)抗HBV治疗。在47例HBV再激活患者中,19.1%的患者发生了HBsAg血清学清除。推测当HCV屏障解除后,HBV很容易成为占主导地位的病毒并被激活。但干扰素和机体免疫系统迅速对此做出反应,开始清除病毒。因此,这种HBV的激活是短暂的或间歇性的,甚至出现HBsAg血清学的清除。

DAAs治疗期间的HBV再激活

DAAs主要通过抑制病毒的复制系统起作用,不具备免疫调节作用,DAAs成功抑制HCV复制后,是否可能导致HBV再激活,针对这些患者是否需要加用抗HBV治疗成为临床医师所面临的新问题。

2015年,Ende AR等报道了全球首例索磷布韦(sofosbuvir,SOF)联合西美瑞韦(simeprevir,SMV)成功治疗HCV感染后出现HBV再激活的案例,该患者在DAAs治疗前仅有抗-HBc抗体阳性,HBsAg阴性,HBV DNA低于检测下限,在服用DAAs 4周后,HCV RNA低于检测下限,在治疗第11周,患者出现HBV DNA和ALT急剧上升。尽管立即加用了替诺福韦抗HBV治疗,但患者病情没有得到有效控制,发展为肝衰竭,最后进行了肝移植。此后,Collins JM等报道了两例患者使用SOF联合SMV成功治疗HCV后,出现HBV再激活的案例。两例患者均在HCV快速抑制后,出现HBV DNA的快速上升,一例同时出现ALT的快速上升,患者在加用替诺福韦或替诺福韦/恩曲他滨抗HBV治疗后,病情得到有效控制。其中1例患者在DAAs治疗前仅有抗-HBc抗体阳性,HBsAg阴性。最近,Takayama H等报道了日本首例盐酸达拉他韦(daclatasvir)联合阿舒瑞韦(asunaprevir)治疗丙型肝炎期间出现HBV再激活的案例,该患者DAAs治疗前HBV DNA仅为2.5 log copies/mL,DAAs治疗后到达7.0 log copies/mL,ALT由94 U/L上升至237 U/L,采用恩替卡韦治疗后得到缓解。

随着DAAs在我国的应用,我们在临床中也遇到了相似的案例。该患者在DAAs治疗前HBV DNA低于检测下限,肝功能正常,采用DAAs成功抑制HCV并完成疗程、停用DAAs1月后,患者出现ALT和HBV DNA快速上升,当时查ALT 779 U/L,AST 617.6 U/L,TB 90.8 μmol/L,DB 80.0 μmol/L,HCV RNA阴性,HBV DNA 8.26×107  IU/mL,随即给予恩替卡韦抗病毒治疗和护肝治疗,20天后复查肝功能ALT、AST正常,TB 37.4 μmol/L,DB 33.2 μmol/L,HBV DNA 3.52×104  IU/mL,临床症状明显好转出院。

总结

综上所述,尽管目前没有充分数据证实HBV/HCV合并感染者在DAAs治疗后出现HBV再激活为高发事件,但临床医师应高度警惕这类事件的发生。这些乙型肝炎再激活病例在使用DAAs治疗前的HBV DNA复制水平极低甚至没有复制,部分患者仅为抗HBc抗体阳性,HBsAg阴性,非常容易引起忽视。在应用DAAs治疗HCV/HBV合并感染患者时,有必要及时加用核苷(酸)类似物抗HBV治疗,尽管有时患者仅为抗-HBc抗体阳性,HBsAg阴性。

拍摄者:陈军

(来源:《国际肝病》编辑部)


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