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陈善闻 三甲
陈善闻 副主任医师
复旦大学附属华山医院 泌尿外科

结合基因组测序的前列腺癌精准治疗

目前,国内针对前列腺癌治疗措施包括前列腺癌根治术、根治性放疗、以及内分泌辅助治疗、化疗、靶向治疗。在进入精准医学时代,精准医疗结合基因组测序如何在前列腺癌诊断及治疗方面体现价值呢?复旦大学附属华山医院泌尿外科陈善闻

近期一项国际多中心研究表明,在转移性前列腺癌患者中,DNA损伤修复相关的基因发生突变的比率为11.8%,显著高于局限性前列腺癌患者。研究于2016年7月6日在线发表于《新英格兰医学杂志》(N Engl J Med)。    

以BRCA基因为代表的DNA损伤修复基因的突变,常导致多种肿瘤(如乳腺癌,卵巢癌等)发生风险显著升高。因此,其一直是肿瘤研究领域的热点。在前列腺癌中,随着肿瘤进展,BRCA突变的发生率也逐渐升高。因此,DNA损伤修复相关基因突变是前列癌进展的一个危险因素。

文章作者、英国癌症研究学会和皇家马斯登NHS信托基金会的Johann de Bono说,“我们的研究表明,大部分晚期前列腺癌患者天生就携带有DNA损伤修复相关的基因突变,这对病人有重要意义。”这是因为,含有这种基因突变的患者会对药物如PARP抑制剂以及铂类药物化疗有响应,知道患者是否含有这类突变以及发生在哪个基因中,可以帮助医生进行治疗决策。

de Bono等人收集了七个病例组,建立了一个包含692个转移性前列腺癌患者的研究队列,进行基因组检测。研究人员重点分析了20个与常染色体显性遗传癌症易感综合征相关的DNA修复基因。基于美国医学遗传学和基因组学学会(ACMG)和国际癌症研究机构(IARC)的指南进行变异筛查,判断是否为致病变异。

结果发现,11.8%的患者的DNA修复基因至少含有一个致病胚系突变。研究人员共检测到84个致病胚系突变——在16个基因中发现了79个截短突变和5个错义突变。

在该研究队列中最常见的突变基因是BRCA2,37个患者含有该基因的突变。其他突变的基因包括ATM、CHEK2、BRCA1、RAD51D和PALB2。从突变比例上分析,BRCA2为5.3%, ATM为1.6%,CHEK2为1.9%,BRCA1 为0.9%,RAD51D 为0.4%,PALB2 为0.4%。而在TCGA数据库中,局限性前列腺癌患者中,这类基因突变的比例只有4.6%,其中以BRCA2的突变风险升高最为显著(RR 26.7)。在局限性肿瘤的危险度的分析中,相对于低到中危、高危患者两组病人中,mPC的突变风险风别为5.3倍和2.2倍,说明DNA损伤修复相关的基因突变可能是促进肿瘤进展的危险因素。

在家族史中,存在突变患者的直系亲属罹患前列腺癌的比例(22%)并没有显著升高,但罹患除前列腺癌外其它肿瘤的比例显著高于没有突变的患者(71% vs 50%,OR 2.4; 95% CI, 1.4 to 4.3; P = 0.001)。在突变的患者中,61例进行了肿瘤组织的体细胞突变分析,36例(59%)的患者存在第二个等位基因的突变,因此,肿瘤组织中存在双等位基因突变的风险显著升高。

这项研究为全球首次,在多中心采用大规模体测序检测并证实了DNA损伤修复类基因突变可能是前列腺癌进展的促进因素。该研究对临床工作可能具有以下影响:对于具有突变的肿瘤家族史(如卵巢癌等)患者,需要更为积极地行前列腺特异性抗原(PSA)筛查,因为这些患者出现具有临床意义前列腺癌的风险相对较高,甚至进行家系的基因筛查。

诊断为局限性前列腺癌的患者进行治疗时,带有基因突变的患者肿瘤预后可能较差,因此需要更为积极的综合治疗。

既往研究提示,采用PARP抑制剂,能够抑制有DNA损伤修复相关基因突变肿瘤细胞的自我修复。因此,对于这类前列腺癌患者,采用PARP可能有助于控制肿瘤

在转移性前列腺癌患者中,多线治疗失败的患者中,有约8%的患者存在DNA损伤修复基因胚系突变,33%存在肿瘤细胞的体细胞突变。这些患者中88%对PARP抑制剂奥拉帕尼(olaparib)治疗有反应,因此,对于转移性前列腺癌患者,可以考虑基因检测,使用针对DNA损伤修复基因突变的PARP抑制剂进行治疗。

该研究对实现前列腺癌全程化管理具有重要意义,或可预示着前列腺癌精准时代的来临。由于转移性前列腺癌患者DNA修复基因突变出现的频率高,而且这类突变与侵袭性相关,且可指导治疗,不论年龄和家族史,进行基因检测都是明智的。通过了解患者的基因突变情况,筛选出那些可能受益于精准治疗的晚期前列腺癌患者,为这些患者提供PRAP抑制剂、铂类等药物,避免了无效陪疗,真正实现针对每一位前列腺患者的精准治疗策略。

精准医疗是以个体化医疗为基础、随着基因组测序技术快速进步以及生物信息与大数据科学的交叉应用而发展起来的新型医学概念与医疗模式。其本质是通过基因组、蛋白质组等组学技术和医学前沿技术,对于大样本人群与特定疾病类型进行生物标志物的分析与鉴定、验证与应用,从而精确寻找到疾病的原因和治疗的靶点,并对疾病的不同状态和过程进行精确分类,最终实现对于疾病和特定患者进行个性化精准治疗的目的,提高疾病诊治与预防的效益。

借着精准医学的东风,晚期前列腺的临床诊治终将取得骄人的突破。精准医学为临床医生增添了一把抗癌重器,在以基因检测为基础的精准医学指导下,无论是抗癌模式的转变,还是晚期患者生存期的延长,甚至是避免了更多的患者无效陪疗,这一些列曾经棘手问题正在被医疗科研人员逐步解开。

 相关文献:Inherited DNA-Repair Gene Mutations in Men with Metastatic Prostate Cancer. July 6, 2016. DOI: 10.1056/NEJMoa1603144

本文系陈善闻医生授权好大夫在线(m.haodf.com/touch)发布,未经授权请勿转载。

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