首页 我的
范虞琪 三甲
范虞琪 副主任医师
上海市第九人民医院 心血管内科

在ACS中比伐卢定能替代肝素吗?

冠心病是我国的常见病、多发病,严重危害人民的生命健康。冠心病主要分为稳定型冠心病及急性冠脉综合征(ACS)。后者又可以分为急性ST段抬高型心梗(STEMI)及非ST段抬高型ACSNSTE-ACS)。相比于稳定型冠心病ACS的致死率明显增高。从病理学角度来看,ACS和稳定型冠心病的主要差别在于冠状动脉粥样硬化斑块的性质不同。于稳定型冠心病的动脉粥样硬化斑块(AS)相比,ACSAS具有脂核大,纤维帽薄,容易破溃的特点。ACSAS破裂后,导致血小板聚集及激活,进一步引起血栓事件的发生。对于STEMI,导致的是红色血栓,并引起管腔完全堵塞;对于NSTE-ACS,导致的是白色血栓,管腔不完全堵塞。因此,对于ACS的防治,抗栓治疗有着极其重要的意义。从病理生理学角度而言,抗栓治疗包含早期的抗血小板治疗及后期的抗凝治疗两个方面。随着抗血小板药物的不断完善,从早期的阿司匹林,到抵克立得、氯吡格雷,再到现在的替格瑞洛、普拉格雷,其抗血小板效果日益增强。同时,抗凝药物,也从早期的肝素、低分子肝素,发展到了比伐卢定、磺达肝葵钠,以及阿哌沙班等。伴随着这些抗血小板及抗凝药物日益发展,抗血栓作用日益增强的同时,随之出现的一个严重问题是出血事件也相继增多。而出血事件增多带来的是更多的不良临床事件。一项针对OASIS 注册、OASIS-2CURE研究的34146名患者进行的分析显示 [1],发生出血的患者,最初30天死亡发生率较不出血者高出5(12.8% vs 2.5%)。因此,如何平衡抗栓及出血间的矛盾,寻找围PCI手术期最合适的抗凝药物,是临床工作中必须面对的问题。在目前ACS围手术期的抗栓基础治疗中,阿司匹林及ADP受体拮抗剂的治疗已经得到共识。在此基础上,选用何种抗凝药物可以更好地减少ACS的血栓事件,同时降低患者的出血风险、改善患者预后成了重要的研究内容。上海交通大学医学院附属第九人民医院心血管内科范虞琪

 

肝素作为最早期的抗凝药物,在国内的ACS治疗,尤其是围PCI手术中被广泛应用。但是,肝素的使用存在着一定的风险。首先安全性方面,在可能导致大出血的同时,肝素使用中可能引起血小板减少,带来DIC的隐患。其次,在有效性方面,肝素在STEMI中的应用,尤其是在使用非PCI介入的溶栓治疗中的应用效果目前仍有争议。Eikelboom等针对在STEMI患者中进行的4UFH试验进行了荟萃分析[2],与安慰剂或空白对照相比静脉给UFH不仅不能减少死亡/再梗死的发生,还增加了出血危险,且因为颅内出血增高相应地UFH组卒中发生率也高于对照组,分别为11例终点事件(1.8%)和4例终点事件(0.7%

 

比伐卢定是20个氨基酸的肽类药物,是凝血酶的直接抑制剂。其与凝血酶的结合过程可逆,对血栓中和循环中的凝血酶抑制作用激活相同,不受激活血小板的影响,不减少血小板。因此,比伐卢定一出现,就被认为可能是比肝素更有效且安全的抗凝替代品。随后进行的一些列研究,分别在STEMINSTE-ACS中就比伐卢定的应用较之肝素孰优孰劣进行了一系列的研究。

 

首先,我们回顾一下比伐卢定在STEMI中的研究情况。关于STEMI的比伐卢定最早的大型研究是2006年发表于NEJMHORIZON AMI研究[3]。该研究入选了3602名发病小于12小时的STEMI患者。其中3006例患者在接受支架治疗时,随机分组为单用比伐卢定组(1800例)及肝素+GPIIb/IIIa抑制剂(GPI)组(1802例)。30天的随访结果表明,相比肝素+GPI组,比伐卢定组的净临床不良事件RR0.76[0.63, 0.92, P<0.001], 主要出血RR0.66[0.46, 0.77, P<0.001], 主要MACE事件无显著差异(RR=0.99 [0.76, 1.30], P=0.95)。一年临床结果表明[4],比伐卢定的净临床不良事件发生率为15.7%,而肝素朱为18.3%P=0.03;严重出血事件,比伐卢定组为5.8%,肝素组为9.2%P<0.0001< span="">。三年随访数据也显示出了类似的效果。三年数据表明[5],比伐卢定组的大出血事件发生率为6.9%,肝素组为10.5%P=0.0001; 比伐卢定组的心源性死亡发生率为2.9%,肝素组为5.1%P=0.005;心脏再梗的发生率比伐卢定组为6.2%,肝素组为8.2%P=0.04;支架内血栓两组间无统计学差异(4.5% Vs 5.1%, P=0.49)。鉴于HORIZON-AMI研究的结果,美国2013年的STEMI指南将比伐卢定列为了抗凝治疗的IB类指征,肝素列为IC类指征[6]。而在2012年的ESCSTEMI指南中,在抗凝药物的排序,比伐卢定排在依诺肝素之前,位于首位,而普通肝素者位于推荐顺序的第三位[7]

 

然而,20147月发表于Lancet杂志的HEAT-PPCI (Unfractionated Heparin versus Bivalirudin in Primary PCI)研究[8],对比伐卢定在STEMI中的应用安全性及有效性发出了挑战。HEAT-PPCI研究是于英国利物浦心胸医院进行的一项开放性、单中心、随机对照研究。该研究共入选了1812STEMI患者,随机分为比伐卢定组905人(751PCI治疗),肝素组907人(740PCI治疗)。两组中的GPI抑制剂应用率相似,约为13%。研究者观测了两组患者的30天临床终点事件。结果表明,比伐卢定组相比较于肝素组,MACERR1.521.1-2.1P<0.01;明确或可能的支架内血栓RR3.911.6-9.5P<0.001;大出血事件发生率两组发生率分别为3.5%3.1%,无统计学差异。该项结果一出,在2014年的TCT上引发了极大的争议。该研究结果的反对者认为:1.该项研究仅是单中心研究,同时22个月内入选了近2000名患者,因此,研究的可信程度待考。2:,在该项研究中,肝素的使用量偏低(70U/Kg),同时比伐卢定的应用量不足,患者的围PCI手术ACT时间偏低(肝素组236,比伐卢定朱270)。3. 该研究的入选患者危险程度较低,同时其对心脏再梗的判断标准有问题。4.该研究中桡动脉途径介入比例高,而高桡动脉途径比例与低出血风险有关。而针对这些疑问,该项目的研究者的答复是:1.ACT时间低是由于该医院所使用仪器有关,该仪器测得的ACT时间较其它仪器娣502.其入选的患者中,既包括了发生心源性休克的患者,也包括了102岁高龄的病人,同时还有在随机分组时就发生死亡的病患。因此,他们入选的病患是真实世界中的各种病患。3. 关于心脏再梗定义中包含TLR的问题,他们发现及时将每个TLR事件都排除与MACE事件中,主要MACE事件的发生率仍是相同的。4.关于经桡动脉途径及股动脉途径,该研究组成员指出,在该研究的亚组分析中,他们发现经桡动脉途径的MACE事件及出血事件和经股动脉途径的并没有差异。

 

    关于比伐卢定在STEMI中的应用,除了HORIZON-AMI以及HEAT-PPCI研究外,还有BRAVE-4研究。BRACE-4研究[9]探讨了普拉格雷联合比伐卢定与氯吡格雷联合肝素治疗STEMI患者中有无净临床获益,结果发表在201496日发表的EHJ杂志上。该研究实际纳入548STEMI患者。患者被随机分为普拉格雷联合比伐卢定组和氯吡格雷联合肝素组。前组给药方案为:普拉格雷负荷剂量60mg,随后10mg/日维持(年龄75岁以上或体重60kg以下的5mg/日维持),比伐卢定起始静脉推注0.75mg/kg,随后以1.75mg/kg/h剂量PCI术中维持)。后组给药方案为:氯吡格雷负荷剂量600mg,随后至少75mg/日维持,肝素静脉推注70-100IU/kg。研究主要终点为30天后全因死亡、复发心梗、梗死相关动脉再血运重建、明确的支架内血栓、卒中以及严重出血组成的复合终点。研究结果表明普拉格雷联合比伐卢定组和氯吡格雷联合肝素组主要终点发生率分别为15.6%14.5%。而两组死亡、心梗、梗死相关动脉再血运重建、支架内血栓或卒中组成的复合缺血终点发生率分别为4.8%5.5%。另外,两组出血事件发生率分别为14.1%12.0%。普拉格雷联合比伐卢定与氯吡格雷联合肝素治疗STEMI患者净临床获益无明显差异。两种治疗方案缺血复合终点或出血也无显著差异。但是,需要指出的是,该研究结论由于纳入人数未达到最初设定目标,而存在一定的局限性。此外,EUROMAX研究[10]的对象同样是STEMI患者。该研究共入选了2218STEMI患者,但这些患者需要转运PCI。在转运途中,患者随机分为比伐卢定组或肝素组。肝素组中是否应用GPI由医生决定。该研究的主要终点是30天全因死亡或非CABG相关性大出血,次要终点是全因死亡、再梗或非CABG相关性大出血。结果显示,主要终点(P=0.001),次要终点(P=0.002)大出血发生率(P<0.001< span="">)方面,比伐卢定组均优于肝素组;但比伐卢定组的急性支架内血栓事件发生率明显高于肝素组(P=0.007)。

NSTE-ACS中,比伐卢定是否优于肝素也已进行了多项的临床研究,包括了ACUITY研究,REPLACE-2研究,ISAR-REACT4研究等。ACUITY研究[11]是一项前瞻随机对照试验,共入选了13800例具有中高危险度行介入治疗的不稳定心绞痛及NSTEMI患者。所有患者分为UFH/Enox+GPI组、比伐卢定+ GP I组、单用比伐卢定组。结果发现,单用比伐卢定组的净临床结果(P=0.015)及严重出血事件发生率(P<0.001< span="">)优于另两组,缺血事件发生不逊于另两组(P=0.011)。REPLACE-2研究[12]中,6010名紧急或择期PCI的稳定或不稳定心绞痛患者随机双盲分为比伐卢定单用组或肝素+GPI组。30天研究结果发现,缺血混合终点无统计学差异(7.6% Vs 7.1% P=0.40);但大出血事件比伐卢定组优于肝素+GPI组(2.4% Vs 4.1% P<0.001< span="">)。2011AHA大会上发布的ISAR-REACT-4研究[13],则是入选了1721NSTEMI患者,并随机分为单用比伐卢定组及阿昔单抗+肝素组。结果发现,于比伐卢定组比,阿昔单抗+肝素组大出血的发生率为1.841.10-3.07 P=0.02);死亡/大面积心梗/紧急靶血管再血管化/大出血的相对危险度为0.999 0.74-1.32P=0.94);死亡,人和心梗/紧急靶血管再血管化的相对危险度为0.960.74-1.25 P=0.76);后两项均无统计学差异。

 

    我国同样对比伐卢定在ACS中的应用进行了临床研究。由韩亚玲教授领衔的BRIGHT研究[14],共入选了2194例急性心梗(包括STEMINSTEMI)需行紧急PCI的患者。所有病人分为单用比伐卢定组、肝素组、肝素+替罗非班组。BRIGHT试验结果显示,与肝素或肝素联合替罗非班组相比,比伐卢定组患者的整体出血事件分别减少50%60%(P=0.0410.001)。比伐卢定、普通肝素以及肝素联合替罗非班组的支架内血栓形成发生率分别为0.6%0.9%0.7%(P=0.77),严重不良心脑血管事件(MACCE)发生率亦无显著差异,但比伐卢定组在基本不良临床事件(NACE,包括出血和主要不良心脏事件)方面显著优于其他两组。BRIGHT研究结果和HEAT-PPCI截然相反的可能性为: 1. BRIGHT研究在肝素组的给药剂量大于英国方面:100 U/kg vs 70 U/kg 2. BRIGHT研究使用了延时注射比伐卢定的方式,PCI术后注射过程持续了3h-4h

 

   由于目前PCI治疗是针对ACS,尤其是高危ACS的首选方案,因此,在围PCI中如何应用比伐卢定也受到研究者的关注。NAPLES III[15]研究组针对PCI患者,针对比伐卢定及肝素进行了头对头研究。该研究入选了830例高出血风险患者,择期选择行股动脉途径PCI。研究的主要终点是院内出血。该研究的主要研究显示,按不同的出血标准,两组均无统计学差异。

 

    目前关于比伐卢定及肝素比较的临床试验众多,结果并不完全一致,最新的Lancet杂志上发表了一篇包含了ACUITYNAPLESREPLACE-2HORIZON-AMIEUROMAXBRIGHTHEAT-PPCI等在内的18项不同临床研究的荟萃分析[16]。该荟萃分析结果发现,于肝素相比,在MACE事件方面,比伐卢定组的相对危险度为1.091.01-1.17 P=0.0204)。进一步的MACE亚组分析发现,比伐卢定组的死亡风险相对危险度为0.990.82-1.18),心梗为1.121.03-1.23),缺血导致的再血管化为1.160.097-1.34),支架内血栓为1.381.09-1.74),急性支架内血栓为3.862.11-7.07),亚急性血栓为0.890.53-1.49)。在增加MACE时间的同时,比伐卢定仅在特定条件下减少大出血风险。在和肝素+常规GPI治疗组相比,比伐卢定(必要时加用GPI)的出血风险占优(RR=0.53 0.47-0.61 P<0.001< span="">)。若比伐卢定+常规GPI治疗,其出血风险和肝素+常规GPI治疗组无差异(RR=1.07 0.87-1.31 P=0.53)。同样,在肝素+必要时GPI组及比伐卢定+必要时GPI组的对比中,也未见到出血风险的差异(RR=0.78 0.51-1.19 P=0.25)。

 

    鉴于上述的研究结果,最新发布的指南对比伐卢定的应用推荐强度进行了修订。在最新的AHA2014 NSTE-ACS治疗指南[17]上,比伐卢定的应用范围为“仅在针对进行诊断性造影或PCI的早期侵入治疗患者中使用(推荐级别为IB)”。而在2014年的欧洲ESC再血管化指南[18]中,针对STEMI患者,比伐卢定的推荐级别由I类降为IIa,普通肝素推荐级别提升为IC

 

    总之,目前为止,针对比伐卢定在ACS中的应用是否优于肝素仍有较大的争议。相比于美国,欧洲指南对于比伐卢定的意见更倾向于保守。我们需要更多的大型随机对照多中心临床研究,尤其是针对中国患者的临床研究,以明确比伐卢定在ACS中治疗的未来何去何从。

 

 

真诚赞赏,手留余香
范虞琪
范虞琪 副主任医师
上海市第九人民医院 心血管内科
问医生 问医生 去挂号 去挂号
App 内打开