首页 我的
郭刚 三甲
郭刚 副主任医师
北京301医院 泌尿外科

舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌存活期超过3年病例分析:单中心6例报道

摘要:

目的:回顾性分析6例生存期超过3年的接受舒尼替尼治疗的晚期肾细胞癌患者的病史、靶向治疗的效果及不良反应及临床转归特征等,探索针对舒尼替尼疗效的可能预测因素。北京301医院泌尿外科郭刚

方法:对单中心4年来接受舒尼替尼治疗的晚期肾癌患者进行回顾性分析,收集存活期超过3年的6例患者的自然信息、疾病特征及接受靶向治疗后的临床疗效及不良反应发生情况,并与国内外文献对照,探讨获得较长生存期的可能因素。

结果:6例患者均为男性,平均年龄54岁,5例接受根治性肾切除术,1例行肾穿刺活检,病理证实透明细胞癌5例、嫌色细胞癌1例,TNM分期T1b 4例、T2a 2例,Furman分级 12例、1-24例。2例患者在发病时已出现转移,另有4例患者在肾根治性切除术后平均31.75个月出现转移。5例患者为单纯

肺转移,1例患者为腹膜后淋巴结转移。6例患者均给与舒尼替尼50mg,1/日,连续服用4周,停用2周。平均接受治疗时间41.5个月,3例患者疗效评价为稳定(SD,3例为进展(PD),中位疾病无进展生存期(PFS28个月。主要

不良反应包括血小板减少症、白细胞减少症、手足皮肤反应、甲状腺功能低下、高血压等。     

结论:舒尼替尼治疗晚期肾细胞癌具有良好的有效性和安全性。对于病理分期T1-T2aFurman分级1-2级、单纯肺转移及转移发生在肾根治性切除术后较长时间的中青年男性患者,接受舒尼替尼治疗后有望获得更长的存活期。

关键词:舒尼替尼、肾癌、治疗

通讯作者: 张旭 主任医师 教授 博士研究生导师 解放军总医院泌尿外科 。

地址:北京市海淀区复兴路28号,邮编 100853。

Tel:010-66875508    e-mail:xuzhang@foxmail.com

Metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients treated with Sunitinib with over three years survival: The initial report of 6 cases.

Guo Gang, Zhang Xu

Department of Urology Surgery, General Hospital of PLA, Beijing, 100853, China;

Abstract:

Objective: A retrospective analysis was made for metastatic renal cell carcinoma (mRCC) patients treated with Sunitinib with over three years survival .The history, disease characteristics, efficacy and side effects of targeted therapy and clinical outcomes was studied, and explored the possible predictive factors of response to Sunitinib. 

Methods: 77 mRCC patients treated with Sunitinib in single center in the past four years were analyzed retrospectively. Six patients were alive over three years. The history, disease characteristics, efficacy and side effects of targeted therapy and clinical outcomes were collected.  Try to find the possible predictive factors of response to Sunitinib by comparing with the reported in the literature.

Results: All cases were male and the average age was 54 years old. Five cases received radical nephrectomy and one received puncture biopsy. Pathological examination showed clear cell carcinoma in five cases and chromophobe carcinoma in one case. Four cases were T1b and two were T2a.Two cases were Furman grading one and fore were grading one to two. Metastatic occurred average 31.75 months since radical nephrectomy in four cases. Five cases were pulmonary metastasis and one was retroperitoneal lymph node metastasis. All patients received Sunitinib 50mg Qd, 4/2 weeks schedule. The average treatment time was 41.5 months. mPFS was 28 months. The main adverse reaction(AE) included thrombopenia, leucopenia, hand-foot reaction, hypothyroidism and hypertension. 

Conclusions: The results of this study demonstrate that Sunitinib has good efficacy and safety in treatment of mRCC. Middle or young male patients with pathological stage T1-T2a, Furman grading 1-2, pure lung metastasis and metastasis occurring a long interval after nephrectomy , will receive longer survival by Sunitinb treatment. 

* Corresponding author: Zhang Xu, Email: xzhang@foxmail.com

                       Tel:010-66875508

Key words: Sunitinib, renal cell carcinoma, treatment

舒尼替尼(Sunitinib)作为一种新型的酪氨酸激酶受体抑制剂,可通过抑制肿瘤生长和血管生成的双重作用,控制晚期肾细胞癌的疾病进展[1]。在II期和III期临床研究中,舒尼替尼对转移性肾癌显示出良好的临床疗效,其中位总生存期(mOS)达到26.4个月[2-3],而其在中国人群中的应用同样取得了良好的临床获益。2008年7月至今,我们采用舒尼替尼治疗晚期肾癌患者77例,取得了良好的疗效,其中6例患者生存期已超过3年。回顾性分析该组患者发病特征、诊疗经过及临床转归等,为预测舒尼替尼的疗效提供可参考的指标。

对象与方法

一、 临床资料

2008年7月至2012年6月,累计有77例晚期肾脏细胞癌患者在我院接受舒尼替尼治疗,其中6例生存期超过3年。患者均为男性,平均年龄54岁(47-59岁),5例行根治性肾切除术,1例行穿刺活检,病理证实肾透明细胞癌5例、肾嫌色细胞癌1例,TNM分期T1b 4例、T2a 2例,Furman分级 12例、1-24例,ECOG评分均为0-1分,Karnofsky身体状况评分均大于80分,MSKCC危险度评级均为低危

2例患者在诊断肾脏肿瘤的同时已出现转移,另有4例患者在肾根治性切除术后随访中发现转移,发生转移间隔时间平均为31.75个月(11-58个月)。5例患者为单纯肺转移,1例患者为腹膜后淋巴结转移。

二、治疗方案

2例患者在肾根治性切除术后曾接受3个月的细胞因子治疗(干扰素300wu+白细胞介素-2 150wu)。舒尼替尼起始剂量均为50mg,每天一次,连续服用4周、停药2周,每6周为1周期,重复给药(4/2方案)。对于出现疾病进展的患者,在继续维持原剂量靶向治疗的情况下积极联合其他治疗方法,其中2例给予脑转移病灶放射治疗,1例接受浅表淋巴结切除术。根据患者不良反应的严重程度以及与舒尼替尼治疗的相关性暂停给药或调整治疗剂量,减量调整以12.5mg为单位。

三、疗效及不良反应评价

舒尼替尼治疗前所有患者均采用螺旋CT或者MRI测定肿瘤病灶,以肿瘤最大径线>1cm作为靶病灶,如为多发病灶,同一器官内最多选择5处,全身选择不超过10处病灶作为靶病灶。其它病灶作为非靶病灶。疗效判定应用实体瘤评价标准(RECIST)[4]。前3个周期每周期进行疗效评价,第4周期开始每2-3周期进行疗效评价。不良反应每周期进行评价,按照《国立癌症研究所不良事件通用术语标准》(NCI CTCAR 3.0版2006年8月)进行分级[5]。

    本组患者主要观察和统计舒尼替尼治疗的客观反应率、疾病控制率、不良反应发生率、疾病无进展生存期、6个月、12个月、24个月、36个月的无进展生存率。中位总生存期(OS)在随访时间内均未获得。

结果

一、 疗效评估

6例患者中位随访时间38.8个月(28个周期),范围36-48个月(26-34个周期)。所有患者均可进行疗效分析。6例患者给药初期均出现缓解(PR),客观反应率及疾病控制率均为100%。随访期间3例患者出现疾病进展(脑转移2例,淋巴结转移1例),中位PFS 28个月,中位OS未达到。6例患者平均服药时间为28.3个月(20-38个月),6个月及12个月的无进展生存率均为100%,24个月的无进展生存率均为67.7%(4/6),36个月无进展生存率为50%(3/6)。近3个周期所有患者的疗效评估均为稳定(SD)。

二、不良反应

本组患者治疗期间发生的不良反应包括:手足皮肤反应6例(100%),乏力3例(50%),腹泻3例(50%),口腔粘膜炎2例(33.3%),高血压5例(83.3%),血小板降低 2例(33.3%),中性粒细胞降低4例(66.7%),贫血3例(50%),皮肤黄染4例(66.7%),眼睑水肿3例(50%),食欲减退4例(66.7%),味觉改变3例(50%),尿蛋白阳性2例(33.3%),甲状腺功能异常2例(33.3%),心脏超声左室射血分数降低2例(33.3%),肾功异常3例(50%),高甘油三脂血症2例,高尿酸血症2例,高胆固醇血症1例,急性胰腺炎1例,胆囊结石1例。大多数不良反应为I级-II级, 2例患者出现III级血小板减低不良反应,1例患者出现IV级急性重症胰腺炎不良反应。通过对症支持和减量治疗,不良反应基本可以控制并耐受。

三、药物减量和联合治疗

根据舒尼替尼不良反应的发生情况进行必要的对症处理和剂量调整。I级-II级不良反应耐受良好,患者在停药期间的不良反应多能自行减轻,而对于III-IV级不良反应,则需要进行剂量调整甚至暂时停药。共有2例(33.3%)患者因III级血小板减少症将药物剂量暂时变为37.5mg 每日1次,间断性每次停药均小于3天,并IL-11等升血小板药物对症治疗,待血小板恢复正常后继续原治疗计划。1例患者因出现急性胰腺炎了终止治疗2个月。5例手足皮肤反应通过应用皮肤霜剂控制良好;2例血小板降低患者通过降低药物剂量后血小板逐渐恢复,不需输注血小板;2例腹泻患者通过补液及止泻药治疗;2例甲状腺功能减低患者给予甲状腺素片维持治疗;5例高血压患者给予降压药物治疗,血压维持在收缩压130-145mmHg,舒张压80-95mmHg。对于3例出现疾病进展的患者,因其原有转移灶无进展,患者身体情况良好,且新发转移灶较局限,因此建议在维持舒尼替尼治疗的情况下,2例脑转移患者接受了脑部病灶放射治疗,1例颈部及腋窝淋巴结转移患者接受了浅表淋巴结切除术,目前3例患者疗效评估均为SD。

讨论

既往对于晚期肾癌的主要治疗方法包括:减瘤手术、放疗、化疗及细胞因子疗法,但都不能取得满意的临床效果 [6-7]。随着分子靶向治疗应用于肿瘤治疗,晚期肾癌的治疗也进入了靶向治疗时代。舒尼替尼(Sunitinib)是一种新型的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,它能够定位并抑制血小板衍生生长因子受体(PDGFR)、血管内皮生长因子受体(VEGFR)、干细胞因子的受体(KIT)、Fms样酪氨酸激酶3受体(FLT-3)和ret原癌基因(RET)编码的胶质细胞源性神经营养因子 [8]等,起到抑制肿瘤细胞增殖和抗新生血管形成的双重作用。

目前已有多项舒尼替尼治疗晚期肾癌的临床研究。其中两项开放、单臂、II期临床研究结果显示舒尼替尼对细胞因子耐药的转移性肾细胞癌疗效显著,客观缓解率分别为34%和40%,中位无进展生存期分别为8.3和8.7个月,同时不良反应可耐受,可控制[2]。在另一项大型,随机化、干扰素-a对照、一线治疗转移性肾癌的III期临床研究中,750例患者随机接受舒尼替尼或干扰素-a治疗,结果显示接受舒尼替尼治疗患者的中位PFS为11个月,客观缓解率为31%,均显著优于干扰素治疗[3]。截止2010年9月,全球已有91000例晚期RCC和GIST患者使用舒尼替尼治疗。在中国上市4年来,越来越多的患者服用舒尼替尼,取得了良好的疗效。国内何志嵩等报道了单中心37例晚期肾癌患者应用舒尼替尼的结果,其客观反应率26.5%,疾病控制率97.1%,1年生存率95.8%,1年无进展生存率62.5%[9];张开颜等报道了6例接受舒尼替尼治疗的晚期肾癌患者的中位PFs为36周[10];胡骁轶等报告了上海复旦大学附属中山医院泌尿外科应用舒尼替尼治疗RCC患者31例的经验,其中位PFS为11个月,1年无进展生存率80%[11];盛锡楠等总结了北京大学肿瘤医院舒尼替尼治疗46例晚期RCC患者的情况,中位PFS为11个月,一年生存率65.2%[12];冼志勇等总结了单中心15例接受舒尼替尼治疗的晚期肾癌患者情况,其6个月无进展生存率为93.3%,中位PFS为12个月[13];在最新的舒尼替尼治疗中国晚期肾癌IV期临床研究中,105例患者的中位PFS达到13.5个月[14]。而本组患者的中位PFS达到28个月,显著优于国内外报道水平(见表1)。

对本组患者的疾病特征、治疗经过及不良反应发生情况进行分析,发现本组患者具有以下特点:1.患者发病特征:均为中年男性,既往身体情况良好;5例患者接受了根治性肾切除术;4例患者的转移发生在手术后较长时间,转移平均间隔时间31.75个月;均为单一器官转移,其中5例为单纯肺转移,1例为淋巴结转移;5例患者病理分期为T1期,1例为T2期,其中透明细胞癌5例,嫌色细胞癌1例,Furman 分级均为1-2级,同时ECOG评分均为1分,KPS均大于70分,MSKCC评级均为低危。2、治疗经过:患者均能很好的坚持标准剂量的药物治疗,其中50mg 4/2给药方案4例,37.5mg 持续给药方案2例;患者依从性好,能坚持随访,合理监控不良反应,积极治疗;本组3例患者在出现新发转移灶的同时,原有转移灶并未出现进展,且新发转移灶都局限于一个器官或部位,因此针对新发病灶给与了积极治疗,包括放射治疗及手术治疗等,同时维持舒尼替尼药物治疗。3、疗效评估:所有患者在治疗初期即出现病灶缓解,后长期保持稳定,尤其对于肺转移及淋巴结转移控制良好;客观反应率、疾病控制率、各时间点无进展生存率均显著优于既往文献报道水平。4、不良反应的发生情况:本组患者手足皮肤反应及高血压的发生率显著高于既往国内外报道的情况,其它不良反应的发生情况与其它研究结果相当,而多项研究结果提示手足皮肤反应及高血压的出现预示着更好的临床获益[15-16]。

科学合理的疗效预测已成为靶向治疗研究的热点。许多学者发现靶向治疗后的一些不良反应的出现与预后存在相关性,目前主要包括高血压、手足皮肤反应、血小板减低症、中性粒细胞减低症及甲状腺功能低下等[17-18]。Garcia-Donas等在2011年的一项多中心前瞻性研究中发现血管内皮生长因子受体3单核苷酸多态性与舒尼替尼一线治疗晚期肾癌的疾病进展时间有相关性,而CYP3A5单核苷酸多态性可能与3-4级不良反应的存在有相关性[19]。López C等最新研究发现CAIX蛋白在选择舒尼替尼治疗晚期肾癌适合人群中的作用,PTEN和p21或许可以成为舒尼替尼疗效的预测因子[20]。基于患者基因情况的个体化靶向治疗成为今后研究的热点与方向。而现阶段,我们更应该依据现有临床数据及治疗经验,选择适合的患者进行科学合理的靶向治疗,在不良反应得到有效控制的前提下,使患者得到最佳的临床获益[21]。

本研究初步结果证实,我国患者应用舒尼替尼一线治疗晚期转移性肾透明细胞癌可取得较高的客观反应率和疾病控制率,严重不良反应少见[22]。对于病理分期T1-T2a、Furman分级1-2级、单纯肺转移或淋巴结转移及转移发生在肾根治性切除术后较长时间的中青年男性患者,接受舒尼替尼治疗后有望获得更长的存活期。治疗期间应坚持标准剂量及疗程服药,同时对不良反应的的发生情况及时监控并给与科学的处理。对于疾病出现进展的同时原有病灶控制良好的患者,建议维持舒尼替尼原方案治疗,并针对新发病灶给与抗肿瘤治疗。最佳的临床获益即与患者的自身发病情况密切相关,更依赖于专科医生科学合理的个体化抗肿瘤综合治疗与不良反应管理。

真诚赞赏,手留余香
郭刚
郭刚 副主任医师
北京301医院 泌尿外科
问医生 问医生 去挂号 去挂号
App 内打开