不明原因发热的诊断思路——孟庆义

不明原因发热的现代概念是指以发热为主要临床表现，经门诊和急诊等较详细的病史询问、体格检查以及常规的实验室检查仍不能明确诊断的疑难患者，被誉为内科领域的“皇冠”；虽然其病因十分纷繁复杂，但是还是有规律可循的，认识其病因分布规律，应对以符合临床思维逻辑的辅助检查方案，则可迅速抓住事物的本质，找出明确的诊断方向；故不明原因发热的诊治，需要医生建立最合理的诊治思维模式，它是知识和经验的浓缩形式，是长期学习和反复实践的结晶。

第一步：确定是否存在发热

发热的诊断标准一直存在争议。在目前的许多研究中，体温监测的时点及方法也都未明确提及，如果考虑到以上一些因素，一些学者认为发热可以界定为：测量口温，晨起体温＞37.2℃，其他时间的随机体温＞37 .8℃。

常见病人仅主观感觉体温升高，但实际上并非真有发热，或者病人测量到体温高于37℃(98.6°F)就认为是异常；体温可受代谢率、身体活动外界气温和体质的影响，而昼夜有1.7℃(3°F)范围内的波动；因此，午后或傍晚口腔温度达37.7℃(100°F)完全可能属正常。

健康人的体温相对较恒定,其测量以直肠温度较为准确(36.9～37.9℃)，常被认为是“最佳体温尺度”；测口温较方便, 比直肠温度低0.3℃;腋下温度也较方便,比口温低0.4℃；正常情况下,体温清晨低,傍晚高, 日差不超过1℃,超过1℃可诊断发热。体温也存在个体差异;多数人为低于37℃;但老年人代谢率低,体温低于青年人;幼儿神经系统发育不完善,调节力差,波动大;青年女性变化大,妊娠期及月经前期体温偏高。

第二步：区分长期发热、短期发热与不明原因发热

发热主要为两型:(1) 一般在2-3周内能自行消退的急性发热,主要是一些病毒感染,其诊断往往是推断性的，治疗也是经验性的。(2) 热程长，热度高，发热持续时间长，长期误诊。还可根据发热的高低和病程,将其分为:(1)急性发热:热程在1-2周。(2)长期发热:病程超过2周,体温在38.5℃以上者。(3)周期性发热:复发性或规律性发热。(4)长期低热:慢性微热,体温37.4-38.4℃持续4周以上者。(5)超高热:体温超过41℃,突然发作。

1急性发热确有急性发热的病人因有症状、既往病史、体检及简单的化验结果可作参考，因此，发热原因通常很明显。化验应包括从血液、其他异常体液或皮损部位取材作培养，全血细胞计数，尿液分析，胸部X线照片。肝功能检验虽然并非每个病人都要做，但这种检查的确很有用。许多发热是病毒感染引起的，因此，知道有无病毒感染在“流行”对诊断有帮助；少数病毒性疾病的病程虽然可能很长，但绝大多数只不过发热数天，除非是EB病毒和巨细胞病毒感染。

2长期发热即使病人自己观察到有长期“发热”，但如果发热时未见伴有白细胞增多、贫血、疾病急性期反应表现（血沉、纤维蛋白原、C-反应蛋白），也无症状表明机体某个特殊区域有损伤或异常，那么患有严重疾病的可能性就非常之小。有些病人观察到有长期“发热”时，常常过早断定自己患病，这种病人必须经过反复观察证实自己是错了，甚至需要心理治疗，才能解除疑虑。即使病人所诉“发热”确有可能，也应认真收集病史、细心观察病人和合理使用非损伤性实验室检查，以期作出恰当评价。

3不明原因发热广义不明原因发热的概念是指所有的不明原因的发热者。但在临床上还采用其狭义概念,即不明原因发热(fever of undetermined origin, fever of unknown origin, FUO)。其诊断主要是采用Petersdorf的标准：①发热病程≥3周;②体温多次≥38.3℃;③经一周详细的检查仍未明确诊断者;同时需满足以上3个条件才能诊断。此概念的优点主要有:①剔除了可确诊的某些病毒感染。②剔除了病因较明确，诊断较容易的短期发热。③剔除了短期内可自愈的原因不明的发热。④剔除了表现为低热的功能性发热。因此，实际上不明原因发热（FUO）的概念是指真正的、较难诊断的那部分疾病群体。

第三步再将不明原因发热进行分类

将不明原因发热患者再进行分类，根据相对比较明确的潜在病因，将它分为4种亚型-经典型(classic FUO)、院内型(nosocomial FUO)、免疫缺陷型(neutropenic FUO)和HIV相关型（HIV associated FUO）。

1 经典型实际是指传统概念的不明原因发热，满足经典型的诊断标准需要至少3次医院内病情的评估，3次看门诊，或在门诊经过一周的检查而未确诊；经典型FUO最常见的原因包括感染性疾病，恶性肿瘤性疾病和结缔组织和炎性血管疾病。

2 院内型是指住院至少24小时出现发热而入院前无明显感染迹象的FUO，至少3天未确诊可考虑此诊断；此类疾病包括脓毒性血栓性静脉炎，肺栓塞，艰难梭菌小肠结肠炎和药物热等；在鼻胃插管或鼻气管插管的患者中，鼻窦炎可能也是一个原因。

3免疫缺陷型是指中性粒细胞数500/mm³或更少的患者的反复发热，3天后仍未确诊；此类中的大多数患者发热原因是机会性细菌感染；通常会采用广谱抗生素来覆盖最可能的致病原；白色念珠菌和曲霉菌引起的真菌感染也必须要考虑；少见的有带状疱疹和巨细胞病毒等病毒感染。

4 HIV相关型包括HIV感染的门诊病人持续4周的反复发热，或住院的HIV感染病人持续3天的反复发热；尽管急性HIV感染是经典型FUO的一个重要原因，但是HIV病毒可导致患者易于发生机会感染；此类疾病包括鸟分支杆菌感染、卡氏肺孢子虫肺炎和巨细胞病毒感染等。在HIV感染的患者中，非感染因素引起的FUO是少见的，此类疾病包括：淋巴瘤，Kaposi’s肉瘤和药物热，在考虑此类疾病时，患者所处的地理位置是尤其重要的信息。

第四步 寻找经典不明原因发热的诊断线索（纵向思维）

在不明原因发热的临床诊断中，需要从事物个性来考虑。“一叶落知天下秋”。某些临床表现，可成为明确诊断和缩短诊断时间的关键，即笔者曾提出的纵向思维诊断法，也称之为特征思维诊断法，它是一种纵向思维模式，其主要方法是抓住临床表现、体格检查和初步实验室检查中的某一有意思的特征点，直接切入病因正题，展开相关的检查计划和治疗方案。特征思维诊断法是临床诊断思维模型化原则的具体体现，这要求临床医生在不断优化系统思维的基础上，对不明原因发热的常见病因建立最合理的诊治思维模式，它是知识和经验的浓缩形式，是长期学习和反复实践的结晶。因此临床上有些不明原因发热患者具有一些诊断特征，或征候群，临床医师应学会善于抓住这些诊断特征或线索。如：

1某中年男性患者发热未明月余，偶然查体发现“睾丸触痛”，根据这个重要临床特征，追问疫区接触史，布氏杆菌抗体阳性，诊为布氏病；即“睾丸痛的不明原因发热需除外布氏病”。

2中年女性高热一周余，解热镇痛药和氟美松等退热药无效，只有氯丙嗪才能退热，考虑中枢系统病变，磁共振示垂体卒中；即“一般退热药和糖皮质激素无效的发热，需除外中枢性发热，往往需氯丙嗪退热”。

3老年女性发热半年余，多家大医院进行多项检查均未找到病因，考虑自身免疫性疾病可能性大，建议查血管炎相关抗体，后诊为巨细胞性动脉炎，即“老年人结缔组织病应首先考虑血管炎性病变”。

4 某不明原因发热患者出现颈部淋巴结肿大，超声波检查显示颈部淋巴结之间相互融合；淋巴结融合就是这个患者的临床最重要的特征。既往的经验已表明，在临床上能造成淋巴结融合的疾病主要为淋巴瘤、结核和结节病；按此思路进行下一步的诊断检查，以明确诊断。淋巴结肿大可分为：①感染性淋巴结肿大:发热伴局部或全身性淋巴结肿大且具压痛为细菌或病毒感染的特点,结核性淋巴结肿大程中等硬度,压痛,但可有自发痛,淋巴结可成串排列或互相融合,亦可和皮肤粘连。②肿瘤性淋巴结肿大：呈渐进性，持续性增大，往往无缩小倾向；恶性肿瘤引起的淋巴结肿大临床上以转移癌最为多见。左锁骨上窝的淋巴结转移(Virchow淋巴结)，多来源于胃等消化道癌症，有锁骨上淋巴结多来源于食管及纵膈、肺等癌症。 转移癌淋巴结的特点为质硬，边缘及表面不规则；恶性淋巴瘤及白血病淋巴结肿大多为全身性，无痛，坚韧，有橡皮样弹性感，表面光滑，不对称。恶性淋巴瘤的淋巴结肿大可互相粘连成团块状，并可出现饮酒后淋巴结疼痛或骨头痛(Alcohol-related pain)，成为其特征之一。③ 结缔组织病的淋巴结肿大：一般以腋下多见，其次为颈部，肿大淋巴结多无痛，柔软，从米粒大小至数厘米不等，其消长与疾病活动相关为其特点。另外，“上感”后合并颈部淋巴结肿痛，要考虑坏死性淋巴结炎；淋巴结病理检查的要点是注意淋巴结的取材需完整，坏死性淋巴结炎的病理改变与结核感染相近，前者的诊断最好做抗酸染色。

5 异常淋巴细胞增多：正常血液中偶可见到异型淋巴细胞，亦称Downey细胞，或病毒细胞，已知此细胞属T 淋巴细胞，按其形态可分3型：Ⅰ型：胞浆深蓝，出现空泡；Ⅱ型：细胞体积较大，染色较深；Ⅲ型：为幼稚型，染色质较细，可见核仁。正常时多在1%以下。病毒性肝炎，流行性出血热，输血后综合征（可能是巨细胞病毒感染）时可见增多，该细胞在5%以上时对病毒有诊断意义，传染性单核细胞增多征时可超过10%， 甚至达20-30%。异型淋巴细胞亦可见于疟疾、结核、布氏杆菌病及对氨基水杨酸钠，苯妥英钠等药物的变态反应。

6皮疹：①环形红斑是一种在躯干及四肢扩散的环形皮肤损害,是诊断风湿热的标准之一；②游走性红斑是Lyme病的临床特点；③Epstein-Barr病毒感染及巨细胞病毒感染引起的单核细胞增多症的皮疹损害一般较轻，但若对这两种病毒感染性疾病给予青霉素或氨苄青霉素类抗生素治疗，则有50%-90% 患者的皮肤可出现显著的斑丘疹损害，这种情况并不意味着对青霉素类抗生素的过敏，而是对病因诊断有提示作用。④地方性斑疹伤寒早期的典型表现为四肢远侧端（包括手掌和足底部）出现压之不褪色的丘疹，在疾病后期，丘疹向躯干蔓延，时间久长的丘疹可发展为皮下点状出血。⑤流行性斑疹伤寒的皮疹首先见于腋下，然后向肢体远侧端扩展，通常不侵犯手掌和足底部。⑥药物性皮疹不一定有瘙痒感。发热者服药后出现皮疹者，应疑及药物热及感染性疾病；若用药后出现发热和皮疹者，药物热可能性大。

7 其它：①血小板减少合并肾损害或精神症状，外周血出现破碎红细胞的，要考虑血栓性血小板减少症。②久治不愈的肺炎患者，需排除阻塞性肺炎（肺部肿瘤）；不明原因的低钠血症要考虑肿瘤（尤其是肺癌）所致异位内分泌综合征。③发病时月经前的发热很快消失应考虑生殖器结核。④短期发热患者合并肾脏损害，要除外钩端螺旋体病；全身疾病合并有肾脏损害，要除外结缔组织病。⑤类似脓毒症患者出现肺水肿，要考虑毛细血管渗漏综合症。⑦肿瘤患者发热的原因常为肿瘤病情恶化(如:实体瘤广泛转移、淋巴瘤累及内脏,等)或感染，感染的病原体常为革兰氏阴性杆菌或真菌,且常伴有中性粒细胞减少。⑧不明原因多系统损害或难以解释的疾病需考虑中毒^[9]。⑨容易忽略的隐匿病灶：肝脏、膈下、脊柱、盆腔、鼻旁窦和乳突的感染；脊椎病变或败血症后脊椎旁脓肿；眼底检查对于发现粟粒性结核,肛门指检有助于前列腺及盆腔脓肿的发现,故应列为常规检查项目。⑩结核菌素试验的特异性反应对成年人结核病的诊断，阴性结果除外结核的诊断意义，大于一般的阳性结果肯定结核的意义。

第五步 无诊断线索的经典不明原因发热采用概率诊断法（横向思维）

临床上许多不明原因发热患者都不具备诊断特征。当遇到这些患者时，临床医师往往一头雾水，不知从何处下手，进行检查和治疗，这时应采用概率思维法，从宏观上找出诊断方向，安排进一步的诊断和治疗方案。所谓概率法，是一种横向思维模式，即从临床一般资料中，根据不同疾病发病的概率，找出大的诊断方向，包括1）感染性疾病（infectious diseases），2）恶性肿瘤（neoplasm），3）结缔组织病（connective tissue disease），4）其它病类（miscellaneous），5）未诊断（undiagnosed）共5大类，临床意义最大的是前三类疾病，列出优先考虑的、需鉴别诊断的几类疾病，再展开相应的检查计划。例如，一个不明原因发热5年的年轻女性，首先考虑结缔组织病。因为从发病概率角度讲，①随着发热时间的延长,感染性疾病逐渐减少,肿瘤和结缔组织病增加；②时间越长,年龄越小,结缔组织病所占比例越大。因此，该患者的诊断方向为结缔组织性疾病。

对于一个发热2个多月的老年患者，则从发病概率的角度看，首先考虑的疾病是：结核等特异性感染疾病，血液系统肿瘤，和血管炎性结缔组织性疾病。因为：随着发热时间的延长,感染性疾病逐渐减少,肿瘤和结缔组织病增加；时间越长,年龄越大,肿瘤性疾病占比例越大；老年人结缔组织病中巨细胞动脉炎占首位；老年人FUO中，随着热程的延长，实体瘤的比例减少，血液系统肿瘤增加。因此，采用概率思维法，确定上述三个诊断方向，安排相应的检查。如果在检查过程中，发现有特征性的信息，例如血液检查发现与风湿有关的抗体增高，则转而采用特征思维法，由原来的横向思维，转为纵向思维，围绕风湿类疾病，尤其是血管炎性疾病进行检查和治疗。

主要规律：

1 整体分布规律

（1）感染性疾病约占FUO总数的38.0%，是其最常见的原因；其次是结缔组织和炎性血管性疾病，约占FUO总数的1/3；肿瘤性疾病为11.7%；其他疾病为9.3%；另有未确诊疾病，约为7.8%。

（2）感染性疾病与结缔组织和炎性血管性疾病，二者相加，约占FUO的2/3以上（71.2%）；（3）结核感染约占感染性疾病的一半（51.9%）；

（4）结缔组织和炎性血管性疾病中成人斯蒂尔病所占比例最高，约占结缔组织和炎性血管性疾病的51.5%；

（5）肿瘤性疾病中，淋巴瘤所占比例最高（56.9%）；

（6）其他类疾病中主要为药物热和坏死性淋巴结炎。

（7）近10年感染性疾病、结缔组织病、其它类疾病比率，较前10年升高，而肿瘤性疾病和未诊断诊断疾病比率较10年前降低。

2 要素相关规律

（1）热程与病因的关系 随着发热时间的延长,感染性疾病逐渐减少,肿瘤和结缔组织病增加。感染性疾病平均热程为81.3天,肿瘤为132.5天,结缔组织病为484.9天。1）发热3个月以上者,感染性疾病占21%；2）时间越长,年龄越大,肿瘤性疾病占比例越大；3）时间越长,年龄越小,结缔组织病所占比例越大。

（2）性别及年龄与病因的关系 1) 青年女性的不明原因发热,多考虑结缔组织病和泌尿系感染；2) 30岁以下的青年,结缔组织病所占比例较高,70岁以上者则少见；3) 50岁以上者,恶性肿瘤所占比例明显增高，小于20岁的年轻患者恶性肿瘤所占比率明显降低；4) 女性发病率多于男性的疾病主要有红斑狼疮、泌尿系感染、肺外结核等；5) 男性多于女性的疾病主要有恶性淋巴瘤、肝癌、肺结核等。

（3）就诊次数与病因的关系 第一次就诊就可以确诊的疾病多为感染性疾病占82%，第二次就诊可以确诊疾病为部分风湿免疫性疾病（7%）和部分感染性疾病（85%），而入院1周后可确诊的疾病依次为感染（43%）、肿瘤（22%）、风湿（21%），杂病和未诊断（14%），出院后通过随访观察可确诊疾病多为风湿免疫性疾病（38%）其次为感染（10%）、肿瘤（10%），杂病和未诊断（42%）；随着时间的延长，感染性疾病确诊比例不断降低，接近一半的感染性疾病在入院前确诊，而其他病因多于入院后确诊。

（4）解热镇痛药效果与病因的关系 对肿瘤性发热可有明显退热功能，并可降至正常以下；对结缔组织病可略退热，但不能降至正常；对感染性发热多无明显效果。反复高热的患者给予解热剂时也可引起突然寒战,这是体温显著抑制后肌肉发生代偿性收缩的结果,注意不要和高热混淆。

3 类别相关规律

（1）当考虑感染性疾病时，结核感染约占一半，普通细菌和病毒感染约占1/3；其它为特殊类感染；1)结核菌感染在感染性疾病中最为多见，不典型的肺结核及肺外结核因病原诊断困难，已成为FUO中诊断的难点，统计表明在198例感染性疾病中，98例结核病种排列顺序依次为肺结核29例(1例合并韦格纳肉芽肿)；结核性脑膜炎21例；未发现病灶的结核11例；结核性胸膜炎8例；血行播散性粟粒型肺结核3例；其余分别为：结核性脑脊髓膜炎，肝结核，结核性腹膜炎，肺+腹腔结核，结核性胸膜炎+心包炎，结核性脊髓蛛网膜炎，肺结核+结核性脑脊髓膜炎，肾结核，肺+肝+腹膜结核，结核性多浆膜腔积液，粟粒型肺结核+结核性腹膜炎，结核性胸膜炎+结核性腹膜炎，肠结核+结核性腹膜炎，双肺结核+结腹膜炎，腹腔淋巴结结核，多中心性castleman病伴结核感染，肺结核+霉菌，结核性脑脊髓膜炎+结核性胸膜炎，淋巴结结核，结核性心包炎，肠结核。2）统计表明在感染性疾病中，普通细菌和病毒感染为35.4%；其中有些患者经多种广谱抗生素治疗后，发热未缓解，给予口服美满霉素后好转，有些患者在加用阿米卡星静滴后发热好转，其余的病例是经用多种抗生素（包括红霉素）联合应用，或偶用糖皮质激素后而发热好转的，也可能是自动退热的；临床上还需注意较特殊的泌尿系感染患者，多无典型尿频、尿急、尿痛等症状，可表现为间歇热、不规则长期低热，且单次尿培养结果常为阴性，往往需停药后进行3次以上的尿培养才能明确诊断；还有感染性心内膜炎的诊断，常因临床表现不典型、血培养阳性率低等原因容易误诊、漏诊，需多次行心脏超声才能发现心脏瓣膜赘生物。3）其它的特殊感染分布依次为伤寒/副伤寒、布氏杆菌感染、肝脓肿、胆管炎、疟原虫感染、肺吸虫、脑囊虫病、弓形体感染和其他寄生虫感染。

（2）如考虑肿瘤性疾病时，首先考虑血液系统肿瘤,尤其是淋巴瘤最多见，约占肿瘤性疾病的3/5; 其它肿瘤分布次为肺癌（合并阻塞性肺炎）、间皮瘤和原发性肝癌等，前列腺癌；肠癌；胰尾部神经内分泌来源恶性肿瘤；右心房肿瘤，慢性粒单细胞白血病等。不典型淋巴瘤诊断较困难，需经受累部位活检或反复骨髓穿刺才可确诊，有时需经肝或脾穿刺确诊，还须注意一次病理活检结果中，显示“反应性增生”可为非特异表现，多次和多部位的病理活检常有助于诊断，并需要密切观察患者临床表现的变化；另外，肺癌误诊为不明原因发热的的主要原因是合并阻塞性肺炎，因此对于抗感染疗效不好的肺炎患者，一定要考虑肿瘤的可能。

（3）如考虑结缔组织病时，成人斯蒂尔病所占比例最高，约占结缔组织和炎性血管性疾病的51.5%，其次为系统性红斑狼疮、韦格纳肉芽肿、分类未定结缔组织病、系统性血管炎、结节病和大动脉炎；因此在结缔组织和炎性血管性疾病导致的FUO中，要首先排除成人斯蒂尔病；其诊断缺乏特异诊断指标，多依据现有的诊断标准准如Yamaguchi标准，需排除感染、肿瘤等其他疾病；临床上往往应在反复进行骨髓穿刺、活检和淋巴结活检后，排除淋巴瘤等、败血症等才可确诊；有时随着病情进展可发展为淋巴瘤等疾病，需长期治疗并追踪观察；在老年人中，巨细胞动脉炎占首位,占所有结缔组织病25.5%，结节性多动脉炎可达17%,混合型结缔组织病15%,皮肌炎11%。

（4）当考虑其他类疾病时，病因分布较广泛，顺序为克隆氏病（17.4%）, 坏死性淋巴结炎(13.0%), 药物性肝损害(8.7%)，还有过敏性肺炎, 周期热,慢性非特异性淋巴结炎, 中枢性发热, 间脑综合征, 功能性发热, 药物热, 骨髓增生异常综合征, 多中心性castleman病, 下丘脑综合征,左下叶支气管异物性肉芽肿, 肺淋巴瘤样肉芽肿, 左膝关节滑膜软骨瘤, 嗜酸细胞性肺炎, 冷凝集素综合征, 支气管软斑症, 多发性骨髓瘤, 良性复发性无菌性脑膜炎；也有文献报道药物热(29.7%),功能热(12.7%),二者占其它类发热疾病总数的42.4%,占不明原因发热总数的1.4%，药物热患者可与服用不明原因中草药有关，诊断为功能性发热患者，多就诊后3个月内自行退热。

（5）还大约有将近10%的FUO患者不能明确诊断,其中约96%小于35岁的患者最终会退热,但老年人仅68%最终退热；未确诊的FUO患者中至少有近1/3预后不良，会死亡。

总之，对于不明原因发热患者，常用的思维方法也是这两种：特征思维法（纵向思维）和概率思维法（横向思维），二者往往结合使用；法国哲学家和数学家帕斯卡曾说过，人只是自然界的一根脆弱的芦苇，但这是一根会思考的芦苇；故在不明原因发热这类疑难病的诊断中，应用哲学思维指导临床诊断，培养正确的临床思维，树立正确的思维方式，对明确诊断和寻找病因十分重要。