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黄飞 三甲
黄飞 主任医师
广西医科大学第二附属医院 普外科

肺癌患者新出路——PD1出现带来的希望!

免疫治疗是指通过免疫系统达到对抗癌症目的的治疗方式,也是生物治疗的一种。识别和杀死异常细胞是免疫系统的天然属性,但是癌症细胞经常有逃避免疫系统的能力。

过去几年,癌症免疫领域的快速发展产生了几种治疗癌症的新方法,通过增强免疫系统中某些成分的活性或者解除癌症细胞对免疫系统的抑制来发挥作用。

肿瘤免疫治疗由于其卓越的疗效和创新性,在2013年被《科学》杂志评为年度最重要的科学突破并有望成为继手术,化疗,放疗,靶向治疗后肿瘤治疗领域的一场革新。

什么是PD-1

PD-1(programmed death 1)程序性死亡受体1,是一种重要的免疫抑制分子。为CD28超家族成员,其最初是从凋亡的小鼠T细胞杂交瘤2B4.11克隆出来。

以PD-1为靶点的免疫调节对抗肿瘤、抗感染、抗自身免疫性疾病及器官移植存活等均有重要的意义。其配体PD-L1也可作为靶点,相应的抗体也可以起到相同的作用。

什么是PD-1抗体

PD-1抗体首次露面要追溯到2013年,当时施贵宝的Opdivo和默沙东的Keytruda宣布临床实验结果:在癌症已经转移并且所有已有治疗方案都无效的黑色素瘤晚期患者身上,这两种药物让60%的患者肿瘤减小乃至消失了超过2年!

要知道,这些患者平时的生存时间只能以周计算,而这两种免疫药物让60%以上的患者活了超过2年!

由于PD-1的原理是间接激活人体的免疫系统,通过免疫细胞杀死肿瘤,而不是直接作用于肿瘤细胞,这让免疫疗法PD-1成为目前抗癌药物中覆盖癌症范围最广的一种。

PD-1/PD-L1适应症

目前全球已上市PD-1/PD-L1抑制剂共有四种,Opdivo、Keytruda、Tecentriq、Bavencio。已经通过美国食品药物监督管理局(FDA)批准的适应症包括:黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌、尿路上皮癌以及默克细胞癌。

其中PD-1抑制剂Opdivo有六个适应症:黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌和尿路上皮癌。

PD-1抑制剂Keytruda有四个适应症:黑色素瘤、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤、头颈鳞癌,其中非小细胞肺癌当在患者PD-L1表达大于50%时,可作为一线使用。

PD-L1抑制剂Tecentriq获批两个适应症:非小细胞肺癌、尿路上皮癌。

新近获批的另一款PD-L1抑制剂Bavencio,化学名avelumab,用于治疗一种叫做默克细胞癌(MCC)的罕见皮肤癌。

PD-1/PD-L1单克隆抗体种类

目前,临床应用的PD-1抗体主要有2种,PD-L1抗体也有2种,最新的一种为2017年3月底获批上市:
l纳武单抗(nivolumab)(化学名)/Opdivo(商品名):俗称的O药。

FDA批准该药用于晚期黑色素瘤、转移性非小细胞肺鳞癌和晚期转移肾细胞癌、霍奇金淋巴瘤、头颈部肿瘤以及膀胱癌的治疗。纳武单抗在非小细胞肺癌、晚期黑色素瘤、肾细胞癌、复发性胶质瘤、复发性或转移性头颈部肿瘤等多种实体瘤的临床试验结果中显示均有显著疗效,而且治疗过程中耐受性好,不良反应相对轻微。

派姆单抗(pembrolizumab)(化学名)/Keytruda(商品名):俗称的K药。美国FDA批准派姆单克隆抗体用于难治性黑色素瘤的治疗,后又批准用于转移性非小细胞肺癌。

对晚期黑色素瘤的临床试验显示效果理想,不良反应轻微;晚期或转移性非小细胞肺癌的临床试验也显示了理想的前景,并在2016年底获得了PD-L1表达大于50%的患者一线用药的资格。

l阿特珠单抗(atezolizumab)(化学名)/Tecentriq(商品名):俗称的T药。阿特珠单抗是第一个获批的PD-L1抑制剂,罗氏开发生产,目前获批用于非小细胞肺癌和尿路上皮癌,不良反应极轻微,治疗效果与PD-1基本相当,没有本质性差异。

阿维单抗(avelumab)(化学名)/Bavencio(商品名):未来可能被习惯性称为B药。这是一种PD-L1抑制剂,新近获批用于默克细胞癌,未来必然成为免疫检查点疗法的有力竞争者。越来越多的药物进入市场,有助于价格的进一步回落,从而给患者带来实惠。

关于PD-1的使用问题

1、使用PD-1抑制剂前要做检测么

Opdivo和Keytruda对PD-L1表达水平不同的非小细胞肺癌患者做过小样本临床实验,实验发现即使PD-L1为阴性(表达<1%)的患者也对PD-1有所反应。

另外在有些肿瘤当中,提示药物反应率的则是其他一些指标,例如结直肠癌为dMMR。目前国外临床试验通行的检测手段是免疫组化。国内的基因检测公司可以做PD-L1的免疫组化,病人需要提供白片,检测费用1200RMB左右。

2、什么人可以使用PD-1

在用药之前患者需要满足以下条件。保证患者在使用PD-1之前身体情况不能太糟糕。

3、PD-1如何注射

PD-1抑制剂需通过静脉滴注来使用。但这也出现了一个问题,因为PD-1未在国内上市,国内医生很多情况下会拒绝为患者进行滴注,主要原因是担心安全性问题。

国内有些患者会通过手机APP预约医护人员上门滴注,不过一般上门预约的医护人员处理的都是普通非重大疾病药物的注射或滴注,PD-1作为治疗肿瘤的免疫药物,在输液过程中可能发生的风险不可忽视,因此还需提醒患者们还是要综合考虑后再做决定。

4、PD-1的用法用量:

5、PD-1有哪些不良反应

肿瘤免疫检查点抑制剂治疗,即利用免疫检查点抑制剂恢复 T 细胞的激活状态,借助人体免疫系统释放毒性因子等达到杀灭肿瘤目的的治疗策略。免疫检查点抗体由于在应用过程中激活免疫系统,可能导致自身多个器官或多种组织的炎症,称为免疫相关不良反应。

“使用免疫疗法时要考虑药物的不良反应,比较严重的主要是因为干扰了病人的正常免疫机制而引发的间质性肺炎。”

另外,国内的活动性乙肝以及进行过肝移植的病人使用一定要小心。在美国乙肝病人很少,目前还没有用药证据,但事实上在慢性免疫性疾病的病人身上用药都要非常小心。

如果患者在使用过程中副作用症状不明显,可不进行干预,但如果不适症状严重,则必须要咨询有相关经验的医生,使用激素减轻症状甚至终止用药。

6、PD-1会耐药么

作为一种免疫药物,PD-1抑制剂靶点位于正常的免疫细胞,通过增强和动员免疫系统来治疗肿瘤,因此从这一方面来讲,PD-1抑制剂与靶向药(针对癌症细胞)有着根本的不同。

但它也存在着对免疫系统作用时间长短的问题,也就是说可能经过1年或者几年的使用,PD-1抑制剂可能对免疫系统的调节不再起作用,不过免疫类药物一旦有效,它们维持的疗效会相对较久。有大量事实证明,持续缓解可能超过2年。

PD-1联合用药方案

1、Opdivo+CTLA-4抑制剂伊匹单抗:

目前已经被FDA批准的联合用药,可以改善未经治疗的晚期黑色素瘤患者的无进展生存期(PFS):94%的一年生存率;88%的两年生存率,41%的三年生存率,极大的延长了晚期黑色素瘤患者的无病生存期,要知道,之前黑色素瘤极为难治,患者生存期通常用周来计算。

2、PD-1抗体Opdivo联合卡博替尼:

卡博替尼(也叫184)是一个多靶点的靶向药物,包括MET和VEGFR2靶点,已经被FDA批准用于治疗甲状腺癌和肾癌。有数据表明184可以有调节肿瘤患者免疫功能的作用。所以研究人员设计了该临床试验,结果显示18位患者6位肿瘤缩小至少30%,有效率是33%;7位患者肿瘤稳定不进展,所以疾病控制率是71%。

常见的副作用:腹泻、声音嘶哑、血小板降低、低钠、中性粒细胞减少、疲劳等,没有严重的致死的副作用,不过有的患者由于副作用比较大需要减量使用。最后,研究人员认为卡博替尼联合Opdivo的副作用可控,不过卡博替尼的剂量60mg太高,使用40mg联合3mg/kg的Opdivo效果不错。

3、PD-1抗体Opdivo联合阿西替尼:

阿西替尼是一个抗血管生成的药物,已经被批准在肾癌的二线用药。研究人员研究了阿西替尼联合PD-1抗体针对晚期肾癌患者的安全性和有效性。结果显示52名患者中35名患者肿瘤缩小,包括2位患者肿瘤消失,有效率67.3%;11名患者肿瘤没有长大,疾病控制率88%。

常见的副作用:高血压、腹泻、头疼、低钠血症和转氨酶升高。四位患者由于肿瘤进展退组。

4、PD-1抗体Keytruda联合乐伐替尼:

乐伐替尼也叫E7080,是一个多靶点的抑制剂,靶点包括VEGFR-1、VEGFR-2、VEGFR-3、FGFR1、PDGFR、cKit、Ret,在肝癌中的数据不错,副作用不是很大。研究结果显示13名患者中7位肿瘤缩小,有效率54%;6位患者肿瘤没有长大,疾病控制率100%。

常见副作用:肝损伤、疲劳、高血压、关节痛和食欲减退等。24mg的剂量有点高,20mg还可以接受。

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黄飞
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