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黄云腾 三甲
黄云腾 副主任医师
上海新华医院 泌尿外科

尿石症-尿结石形成的病理基础及危险因素

1、尿结石形成的病理基础

深入认织尿结石形成的病理过程,对于制定预防尿结石复发的治疗方案是很有帮助的,尿路感染、各种因素引起的肾内尿流动力学改变、以及由于甲状旁腺功能亢进或肾小管性酸中毒等原因引起的肾钙质沉着都可能是结石形成的促发因素。对于肾结石在肾内形成的起始部位问题在学术上一直存在着争议,腔内技术的广泛应用为进一步深入研究结石形成的肾内结构的病理改变提供了可能。早在二十世纪30 年代,Randall首先报告在尸肾的肾乳头上皮组织下存在着一种对肾脏本身并无明显损害的钙化斑块,并称之为Randall 斑。Randall 曾经发现肾结石患者中,钙化斑的主要成分是磷酸钙而并非是草酸钙,并认为磷酸钙结晶在肾乳头的间质组织中形成以后被排入尿路内的空隙中,诱发草酸钙在其表面出现沉淀的异质成核过程。现已证实,这实际上是肾乳头尖部或其周围的间质组织中出现结晶沉淀的现象,从理论上说,结晶停留在肾乳头的组织中,似乎该处就是草酸钙或磷酸钙生长以致形成结石的理想的起始部位。但有不少专家认为,肾小管腔不可能成为结石形成的起始部位。上海交通大学医学院附属新华医院泌尿外科黄云腾

Randall 斑与草酸钙结石的形成有密切关系,1997年Low等发现在几乎所有的磷酸钙、草酸钙和尿酸盐结石患者肾内存在着钙化斑,相反,在非草酸钙结石患者中,仅43 %的肾脏存在着Randall 斑。最近Evan 等通过腔内肾脏活检枝术,确定了结晶形成的部位和结晶起始阶段的成分。其中,在伴高钙尿症草酸钙结石患者中,结晶的起始部位是髓袢细支的上皮基底膜表面,成分属于磷灰石(apatite) ,结晶体还渐延伸至直小管和终未集合小管周围的间质组织中。在大多数的研究对象中,结晶最后出现在肾乳头。结晶从肾乳头处释出后进入尿路内,尿路中的尿液草酸钙浓度呈过饱和的状态。因此,可能通过促进异质成核的过程,导致了结石的形成。另外,在肠道旁路手术导致的高草酸尿症患者中,起始初期的结晶成分同样属于磷灰石,它们存在了终末集合管的管腔内。由于这些结晶体直接地与草酸钙过饱和的尿液接触,极有可能诱发异质成核过程而促进结石的形成。

现在通过经皮肾镜等腔内技术取石,在特发性草酸钙结石患者术中观察发现许多结石附着于肾乳头表面。Matlaga等通过微创腔内技术, 用肾镜对23个原发性草酸钙结石患者的24侧肾脏、172个肾乳头进行了系统的评估检查,结果发现100%的病人存在斑块,在全部检测的172个肾乳头中,发现156例(91%)肾乳头表面有Randall’s斑。有趣的是,在48%的病人(11人)和50%的肾脏中有结石附着于斑块,提示Randall’s斑与草酸钙结石的形成有关。

 

2、尿结石发病的危险因素

泌尿系结石的病因极其复杂,它的发生与环境、机体的代谢异常以及泌尿系本身的疾病等多种因素有关。在绝大部分的尿结石病例中,尚未有明确的诱发因素,有结石家族史(会增高发病率3倍);胰岛素抵抗状态;高血压史;原发性甲旁亢史;痛风史;慢性代谢性酸中毒以及手术绝经等因素都会增加肾结石的发生。存在尿路解剖结构异常引起尿液引流不畅的患者,如肾盂输尿管连接处梗阻(UPJO),肾盂/盏积水,肾盏憩室,马蹄肾,输尿管囊肿,膀胱输尿管反流,输尿管狭窄和肾小管扩张(髓质海绵肾)者结石的发病率明显升高。而大约80%含钙结石的患者均存在着一种以上的代谢性的危险因素,如高钙尿(40%-60%),尿(内)尿酸过多(25%),高草酸尿,低枸橼酸尿和其它维生素A缺乏等,其中大约25%的患者结石是自发形成的。增加结石产生的药物,缩血管药物:麻黄碱, guaifenesin;利尿剂:氨苯蝶啶;蛋白酶抑制剂:英地那韦;抗惊厥剂:非氨酯,托吡酯,唑尼沙胺等。

 

1)、高尿钙

高钙尿是指24小时尿液排出钙超过200mg或者是超过4mg/kg/24h。高钙尿是在那些含钙结石患者中最普遍的机体代谢性的异常。吸收性高尿钙,经肠道钙吸收的增加,导致血循环钙浓度的增加,进而增加了肾脏的滤过负荷,其确切的机制尚不清楚,可能与常染色体显性遗传及空肠粘膜对维生素D的高反应性有关。吸收性高钙尿非常普遍,但绝大多数人没有任何自觉症状也无尿结石形成。肾性高尿钙,是指因为肾小管的钙吸收障碍导致尿钙排出的增加。临床约有2%的尿结石复发患者存在肾性高尿钙的因素。尿钙重吸收过多,是由于原发性甲旁亢,引起骨重吸收钙增加。在患有原发性甲旁亢的患者中尿结石的发生几率会明显增加。

 

2)、高尿酸

尿酸是嘌呤代谢的最终产物,它可能来自外源性(饮食),也可能来自内源性(细胞更新),慢性代谢性酸中毒,会动员蛋白质代谢,从而增加了尿酸的排出及肾结石的形成(34)。纯的尿酸结石非常少见,并且很容易经常复发。尿液PH低(PH<5.5)是尿酸结石产生的最常见及最重要的因素。尿酸过多也发生在10%的含钙结石患者中,由于尿酸结晶使得钙和草酸盐更容易沉积下来形成结晶,有痛风史的患者会使肾结石发生风险提高近一倍。

3)、高草酸尿

高草酸尿是指尿液内排出草酸盐超过45mg/天。它可以分为以下几种:(1)肠源性的尿草酸盐过多:这是由于回肠疾病(克隆氏病,回肠旁路)、短肠综合症、低钙摄入以及胃肠道的食草酸杆菌的缺乏等引起的肠道吸收草酸盐的增加,食草酸杆菌能够在肠道内分解、代谢饮食来源的草酸,减少肠道对于草酸盐的吸收,现已有实验证明通过口服食草酸杆菌可以明显降低动物与人尿液中草酸盐的浓度。(2)草酸盐摄入的增加:尿液中的草酸盐大约有一半来自饮食中的摄入,菠菜,大黄,甜菜,巧克力,茶,麸皮,草莓以及大豆等食物都会增加尿中草酸盐的浓度。(3)原发性尿草酸盐过多:这是一种先天性的代谢性障碍(羟基乙酸尿症)。在实验动物中,睾酮通过抑制肾脏内骨桥蛋白的表达以及增加尿草酸盐的排泄来促进结石的形成。并且似乎雌二醇就恰恰相反的抑制了结石的形成。

 

4)、低枸橼酸尿

低枸橼酸尿是指在24小时内尿液排出枸橼酸盐<250mg。尿内的枸橼酸盐与钙形成可溶解的复合物来抑制结晶作用的发展。女性尿排出的枸橼酸盐较男性多,尿结石的发病率较低。尿液内的枸橼酸盐主要是由内源性的三羧酸循环作用产生,经由肾小管细胞分泌。细胞内酸中毒、酸性饮食(富含动物蛋白质的饮食)以低血钾等情况会减少尿枸橼酸盐的排出。如橙子、葡萄、柚之类的水果是枸橼酸盐的主要的外源性来源。在绝经后经激素替代疗法的妇女,会使较高的尿钙排出,同时也使得尿内枸橼酸盐排出的增加,这样就会抑制晶体的沉积,从而降低了含钙结石形成的危险。

 

5)、尿路感染

各种解剖结构的异常(表1)导致了尿液引流的不畅,并且通过促进晶体的沉淀来增加结石形成的危险。尿路感染(变形菌、克雷白(氏)杆菌、灵杆菌、支原体)会产生碱性尿来促进磷酸铵镁结石的形成,但只有当过量尿氨的排出以及碱性尿产生的同时才会导致尿内磷酸铵镁结石的过饱和状态形成。

 

6)、胱氨酸尿

胱氨酸尿(胱氨酸结石)是常染色体隐性遗传病,它是由于二羟酸传输的先天性缺陷所致,这些二羟酸包括胱氨酸、鸟氨酸、赖氨酸、精氨酸(通常我们称之为COLA)。尿中胱氨酸的低溶解度导致了它的沉积和胱氨酸结石的形成。

 

7)、尿糖蛋白

多种尿糖蛋白(泰-霍二氏粘蛋白、肾钙素、尿凝血酶原片段I )等是结石形成的抑制物,它们的缺乏会促进结石的产生。

 

         (本文参见中华泌尿外科协会2008年泌尿系结石治疗指南)

黄云腾
黄云腾 副主任医师
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