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冷旭 三甲
冷旭 主治医师
盛京医院 辅助生殖中心

生殖激素测定的临床意义

下丘脑-垂体-卵巢构成一个轴系(HPOA),下丘脑调节垂体功能,垂体调节卵巢功能,卵巢激素再作用于多种靶器官如子宫等,同时卵巢激素对下丘脑-垂体有正、负反馈调节作用。HPOA的功能正常,是维持女性生育功能的基本条件之一。月经的正常生理、卵子的发育成熟、受精、早期胚胎的着床发育,均是在内分泌系统和神经系统调控下进行的,有赖于体内正常的内分泌环境。中国医科大学附属盛京医院辅助生殖中心冷旭

正常女性卵巢每月经历1次周期性变化。在卵泡早期,血清卵泡刺激素(FSH)水平逐渐升高,卵巢内一组窦状卵泡群被募集,FSH使颗粒细胞继续增殖,激活颗粒细胞的细胞色素P450芳香化酶,促进雌二醇(E2)的合成与释放。到月经周期第7天,被募集的发育卵泡群,FSH阈值最低的卵泡优先发育成为优势卵泡,优势卵泡生成和分泌更多的E2,反馈抑制了垂体FSH的分泌,使其它卵泡逐渐退化。优势卵泡决定了该周期卵泡期的期限,血清及卵泡液E2水平与优势卵泡的体积呈正相关关系。月经周期第1113天,优势卵泡迅速增大,分泌E2,达到300pg/ml1100pmol/L)左右,由于E2高峰的正反馈作用,垂体大量释放黄体生成素(LH)及FSH,使卵母细胞最终成熟并发生排卵。排卵后的优势卵泡壁细胞结构重组,颗粒细胞与卵泡内膜细胞黄素化,约在排卵后5天内先后形成血体及黄体,黄体可生成与分泌孕酮(P)及E2,为接纳孕卵着床及维持早期胚胎发育做准备,排卵后510天黄体功能最旺盛。若卵子未受精,黄体的寿命为14天,黄体退化使血E2P水平下降,FSH水平又升高,新的卵巢周期开始;若卵子受精着床,则黄体在人绒毛膜促性腺激素(HCG)作用下转变为妊娠黄体,至妊娠3个月末才退化。

检测女性H-P-O-A各激素的水平,对不孕症的病因诊断、疗效观察、预后判断及生殖生理作用机制的研究具有重要意义。激素水平的测定一般抽取外周血检验,常用方法有放射免疫测定法和化学发光法。

一、性激素6项测定要求

    1.血清生殖激素检查前至少1个月内未用过性激素类药物,避免影响检查结果(雌孕激素治疗或促排卵治疗后复查除外)。月经稀发及闭经者,如尿妊娠试验阴性、阴道B超检查双侧卵巢无>10mm卵泡,子宫内膜(EM)厚度<5mm,也可做为基础状态。

    2.按临床需要检查

    ⑴基础性激素:月经周期25天测定性激素称为基础性激素测定。基础LHFSHE2测定时间应选择月经周期25天进行,第3天最佳;周期短于28天者,检查时间不超过第3天,周期>30天者,检查时间最晚不超过第5天。泌乳素(PRL)、睾酮(T)可在月经周期任一时间测定。

    ⑵卵泡晚期(D1216):卵泡接近成熟时测定E2LHP,预测排卵及注射HCG的时机和用量;测定P值估计子宫内膜容受力。

    PRL测定:可在月经周期任一时间测定,应在上午911时、空腹、安静状态下抽血。PRL显著升高者,一次检查即可确定,轻度升高者,应进行第二次检查,不可轻易诊断高泌乳素血症(HPRL)而滥用溴隐亭治疗。

    ⑷雄激素:常用的检测指标为血清睾酮、雄烯二酮、硫酸脱氢表雄酮。单独检测睾酮意义较小,评价高雄激素血症的生化指标主要依靠游离睾酮。

    P:选择黄体期测定(D2126天),了解排卵与否及黄体功能。

二、性激素6项测定的临床意义

    ㈠雌激素

    育龄期妇女体内雌激素(E)主要来源于卵巢,由卵泡分泌,分泌量多少取决于卵泡的发育和黄体功能。孕妇体内雌激素主要由卵巢、胎盘产生,少量由肾上腺产生。妊娠早期E主要由黄体产生,于妊娠10周后主要由胎儿-胎盘单位合成。至妊娠末期,E2为非妊娠妇女的100倍。

    雌激素包括雌二醇(E2)、雌酮(E1)、雌三醇(E3)E2是生物活性最强的雌激素,是卵巢产生的主要激素之一;E3E2E1的降解产物,活性最弱,其相对比为100:10:3

    雌二醇检验值系数换算:pg/ml3.67=pmol/L

    1.雌激素基础值及月经周期变化

    ⑴基础E2:卵泡早期E2处于低水平,约为91.75165.15pmol/L2545pg/ml)。

    E2排卵峰:随卵泡发育E2水平逐渐升高,理论上每个成熟卵泡分泌雌二醇9181101pmol/L250300pg/ml)。卵泡开始发育时,E的分泌量很少,至月经第7日开始卵泡分泌的E2量逐渐增加,排卵前12天迅速上升达到第1次峰值,称为排卵峰;自然周期排卵前E2可达9181835pmol/L250500pg/ml)。E2排卵前高峰大多发生在LH峰前1天,持续约48小时于排卵后迅速下降。排卵峰的出现预示在48小时左右可能排卵,可根据LH值、卵泡大小及宫颈粘液评分考虑HCG用量及注射时间。

   E2黄体峰:排卵后E2水平下降,黄体成熟后(LH峰后的68天)E2再次上升形成第2高峰,称为黄体峰,峰值459918pmol/L125250pg/ml),约为排卵峰之半数。如未妊娠E2峰维持一段时间后与P值高峰同时下降,黄体萎缩时E水平急剧下降至早卵泡期水平。

   2.雌二醇测定的临床意义

    ⑴诊断女性性早熟:E2是确定青春期启动及诊断性早熟的激素指标之一。8岁以前出现第二性征发育,血E2升高>275pmol/L75pg/ml)可诊断为性早熟。

    E1/E21提示E1的外周转化增加,为睾酮(T)增加的间接证据,如绝经后和PCOS

    E2水平过高可见于颗粒细胞瘤、卵巢浆液性囊腺瘤、肝硬化、系统性红斑狼疮、肥胖、吸烟者、正常妊娠及糖尿病孕妇。

    ⑷卵巢早衰隐匿期:基础E2升高、FSH正常,是界于卵巢功能衰竭和正常者之间的中间阶段,即卵巢早衰隐匿期。随着年龄及卵巢功能衰竭,就会出现高FSHLH,低E2状态。

    ⑸卵巢功能衰竭:基础E2降低而FSHLH升高,尤其FSH40IU/L时,提示卵巢功能衰竭。

    ⑹基础E2FSHLH均呈低水平,为低促性腺激素(Gn)缺乏症,提示病变在下丘脑-垂体,如希恩综合征等。

    ⑺多囊卵巢综合征:雌激素维持在较高水平,无周期性变化,是多囊卵巢综合征(PCOS)的一个内分泌特征,这包括了E2E1水平的升高,TLH分泌增多,FSH分泌减少,LH/FSH23

    ⑻妊娠早期E主要由黄体产生,于妊娠10周后主要有胎儿-胎盘单位合成。至妊娠末期,E2为非孕妇女的100倍。E2可作为流产患者保胎治疗的观察指标。

    ⑼预测超促排卵(COH)效果及妊娠率

    ①基础E2165.2pmol/L45pg/ml)者,妊娠率明显高于E2165.2pmol/L者。

    ②基础E2293.6pmol/L80pg/ml),无论年龄与FSH如何,均提示卵泡发育过快和卵巢储备功能下降;在IVF周期中若基础E2367pmol/L100pg/ml),COH疗效不良,因卵巢低反应或无反应而造成的周期取消率明显增加,临床妊娠率下降。

    ⑽监测卵泡成熟和卵巢过度刺激综合征(OHSS)的指标

    ①促排卵治疗时,当卵泡≥18mm,血E21100pmol/L300pg/ml),停用HMG,肌肉注射HCG10 000IU

    ②促排卵治疗卵泡成熟时E23670pmol/L(1000pg/ml),一般不会发生OHSS

    ③促排卵治疗时,有较多卵泡发育,E29175pmol/L(2500pg/ml)11010pmol/L3000pg/ml)时,为发生OHSS的高危因素;

    ④超促排卵时E214 680pmol/L4000pg/ml)~22 020pmol/L6000pg/ml)时,OHSS发生率近100%,并可迅速发展为重度OHSS

㈡孕激素 

    P由卵巢、胎盘和肾上腺皮质分泌,在妊娠期主要来源于胎盘。月经周期中外周血中的P主要来自排卵后所形成的黄体,其含量随着黄体的发育而逐渐增加。

卵泡期P一直在低水平,平均0.61.9nmol/L,一般<3.18nmol/L1ng/ml);排卵前出现LH峰时,成熟卵泡的颗粒细胞在LH排卵高峰的作用下黄素化,分泌少量P,血P浓度可达6.36nmol/L2ng/ml),P的初始上升为即将排卵的重要提示。排卵后黄体形成,产生P浓度迅速上升;黄体成熟时(LH峰后的68天),血P浓度达高峰,可达47.7102.4nmol/L1532.2ng/ml)或更高。若未妊娠排卵后911天黄体开始萎缩,P分泌浓度骤减,于月经前4天降至卵泡期水平。整个黄体期血P含量变化呈抛物线状。

    孕酮检验值系数换算:ng/ml3.18=nmol/L

    P测定的临床意义:

    1.正常基础值  在整个卵泡期P值应维持在<1ng/ml0.9ng/ml是子宫内膜分泌期变化的最低限度。P值随LH峰出现开始上升,排卵后大量增加。

    2.卵泡早期P1ng/ml预示促排卵疗效不良。

    3.判断排卵  黄体中期P16nmol/L(5ng/ml)提示本周期有排卵(LUFS除外);<16nmol/L5ng/ml)提示本周期无排卵。

    4.诊断黄体功能不全(LPD  黄体中期P32nmol/L(10ng/ml)、或排卵后第68103次测P总和<95.4nmol/L30ng/ml)为LPD;反之,黄体功能正常。

    5.黄体萎缩不全  月经45P仍高于生理水平,提示黄体萎缩不全。

    6.判断体外受精-胚胎移植(IVF-ET)预后

    ⑴肌注HCGP3.18nmol/L1.0ng/ml)应视为升高,可导致内膜容受下降,胚胎种植率及临床妊娠率均下降。P4.77nmol/L1.5ng/ml)有可能过早黄素化。

    ⑵在IVF-ET长方案促排卵中,肌注HCG日即使无LH浓度的升高,若P(ng/ml)1000/E2(pg/ml)1,提示可能卵泡过早黄素化,或卵巢功能不良,临床妊娠率明显降低。

    7.妊娠监护

    P在妊娠期的变化:妊娠早期P由卵巢妊娠黄体产生,自妊娠810周后胎盘合体滋养细胞是产生P的主要来源。随妊娠进展,母血中P值逐渐升高,妊娠78周血P值约79.589.2nmol/L2528.6ng/ml),妊娠912周血P值约120nmol/L38ng/ml),妊娠1316周血P值约144.7nmol/L45.5ng/ml),妊,2124周血P值约346nmol/L110.9ng/ml),至妊娠末期P可达312624nmol/L98196ng/ml),分娩结束后24小时内P迅速减退至微量。P是用于流产患者保胎治疗的重要观察指标。

    P在监护胚胎发育中的应用:早期妊娠测定血清P浓度,评价黄体功能和监测外源性P治疗作用,可明显改善妊娠预后。

妊娠早期P水平在79.2592.76nmol/L2530ng/ml)范围内,提示宫内妊娠存活,其敏感性为97.5%,而且随着孕周的增长,孕激素水平缓慢增长。早期妊娠P浓度降低提示黄体功能不全或胚胎发育异常,或两者兼而有之,但有10%的正常妊娠妇女血清孕酮值低于79.25nmol/L

妊娠期P47.7nmol/L15ng/ml),提示宫内妊娠发育不良或异位妊娠。

妊娠期P水平低于15.85nmol/L5ng/ml)提示妊娠物已死亡,无论是宫内孕或宫外孕。

    8.鉴别异位妊娠

异位妊娠血P水平偏低,多数患者P47.7nmol/L15ng/ml),仅有1.5%的患者≥79.5nmol/L25ng/ml)。正常宫内妊娠者的孕酮90%79.5nmol/L10%47.6nmol/L。血P水平在宫内与宫外孕的鉴别诊断中,可以作为参考依据。

    FSHLH的测定

    FSHLH均是由腺垂体嗜碱性Gn细胞所合成和分泌的糖蛋白激素,受下丘脑促性腺激素释放激素(GnRH)和雌孕激素共同调节。FSH作用于卵泡颗粒细胞上受体,刺激卵泡生长发育和成熟、并促进雌激素分泌。LH的生理作用主要是促进排卵和黄体生成,并促进黄体分泌PE

在生育年龄,FSHLH的分泌随月经周期而出现周期性变化,FSH在卵泡早期水平略升高,随卵泡发育至晚期,雌激素水平升高,FSH略下降,至排卵前24小时达最低,随即迅速升高,排卵后24小时又下降,黄体期维持低水平。LH在卵泡早期处于较低水平,以后逐渐上升,至排卵前24小时左右达高峰,24小时后迅速下降,黄体后期逐渐下降。

    FSHLH的基础值均为510IU/L,排卵前达到高峰,LH峰值可以达到40200IU/L。随着晚卵泡期分泌的E2呈指数上升,在23LH水平增高10倍,FSH水平增高2倍,排卵通常发生在LH峰值后的2436小时。

    测定卵泡早期的FSHLH水平,可以初步判断性腺轴功能。FSH在判断卵巢潜能方面比LH更有价值。

FSH测定的临床意义:

    1.正常基础值  月经周期第13天检测FSH,了解卵巢的储备功能及基础状态。FSH在卵泡期保持平稳低值,达510IU/L。基础FSH与促排卵过程中卵子质量和数量有关,相同的促排卵方案,基础FSH越高,得到的卵子数目越少,IVF-ET的妊娠率越低。

    2.排卵期FSH约为基础值的2倍,不超过30IU/L,排卵后迅速下降至卵泡期水平。

    3.基础FSHLH均<5IU/L为低Gn闭经,提示下丘脑或垂体功能减退,而二者的区别需借助GnRH兴奋试验。也可见于高泌乳素血症、口服避孕药后、药物性垂体调节后等。

    4.基础FSH值连续两个周期>1215IU/L,提示卵巢功能不良,促排卵疗效不佳。结合CC兴奋试验、GnRHa兴奋试验可以更准确地判断卵巢储备功能,预测在IVF-ETCOH效果和妊娠率。

    5.基础FSH值连续两个周期>20IU/L,提示卵巢早衰隐匿期,预示1年后可能闭经。

    6.基础FSH值连续两个周期>40IU/LLH升高,为高Gn闭经,即卵巢功能衰竭;如发生于40岁以前,为卵巢早衰(POF)或卵巢不敏感综合征(ROS)。

LH测定的临床意义:

    1.正常基础值  510IU/L,略低于FSH,卵泡期保持平稳低值。

    2.预测排卵  排卵前LH40IU/L时,提示LH峰出现。LH峰发生在E2峰之后突然迅速升高,可达基础值的310倍,持续1624小时后迅速下降至早卵泡期水平。排卵多发生在血LH峰后2436h,由于LH峰上升及下降均极快,有时检测的所谓峰值并非LH的最高值,需46h检测1次。尿LH峰一般较血LH峰晚36hLH结合B超、宫颈评分等预测排卵更准确。

    3.E2峰后LH10IU/L,卵泡>18mm,是注射HCG的最佳时机。

    4.卵泡期如E2峰未达标而LH10IU/L,预示LUFLUFS

    5.基础LH3IU/L提示下丘脑或垂体功能减退。

    6.基础LH水平升高(>10IU/L即为升高)或维持正常水平,而基础FSH相对低水平,就形成了LHFSH比值升高,LH/FSH23,提示PCOS

    7.FSH/LH23.6提示卵巢储备功能不足,患者可能对COH(超促排卵)反应不佳。

    8.LH升高在临床上往往造成不孕和流产。这主要是由于卵泡期高LH水平(>10IU/L)对卵子胚胎和着床前EM均有损害,特别是LH诱导卵母细胞过早成熟,造成受精能力下降和着床困难。

㈣泌乳素

    PRL是由腺垂体嗜酸性的PRL细胞合成和分泌的一种多肽蛋白激素,受下丘脑催乳激素抑制激素和催乳激素释放激素的双重调节。PRL在血循环中具有3种形式:

    单节型:相对分子质量为22 000,称为小分子泌乳素,在血循环中占80%90%

    双节型:由2个单节型构成,相对分子质量为50 000,占820%,称为大分子PRL

    多节型:有多个单节合成,相对分子量可大于100 000,占1%5%,称为大大分子PRL

    小分子PRL具有较高生物活性,大分子PRLPRL受体结合能力较低,但免疫活性不受影响,临床测定的PRL是各种形态的PRL的总和,因此,在临床上有些患者的血清PRL升高,但生殖功能未受影响,主要因为血循环中多节型PRL所占比例高所致。

    垂体分泌PRL是呈脉冲式的,分泌不稳定,情绪、运动、乳头刺激、性交、手术、胸部创伤、带状疱疹、饥饿及进食均可影响其分泌状态,而且随月经周期有较小的波动;具有与睡眠有关的节律性,入睡后PRL分泌增加,晨醒后分泌逐渐下降,上午911时最低。因此,根据这种节律分泌特点,测定PRL应在上午911时空腹、安静状态下抽血。

    对闭经、不孕及月经失调者无论有无泌乳均应测PRL,以除外高泌乳素血症(HPRL)。PRL显著升高者,一次检查即可确定;首次检查PRL轻度升高者,应进行第2次检查。对已确诊的HPRL,应测定甲状腺功能,以排除甲状腺功能低下。

    泌乳素检验值系数换算:ng/ml44.4=nmol/L

PRL测定的临床意义:

    1.非妊娠期PRL正常值  525ng/ml2221110nmol/ml)。

    2.妊娠期PRL变化  妊娠后PRL开始升高,并随妊娠月份逐渐增加,孕早期PRL升高约为非孕期的4倍,中期可升高12倍,孕晚期最高可达20倍,约200ng/ml以上。未哺乳者产后46周降到非孕期水平,哺乳者PRL的分泌将持续很长一段时间。

    3.PRL升高与脑垂体瘤

    PRL25ng/mlHPRL

    PRL50ng/ml,约20%有泌乳素瘤。

    PRL100ng/ml,约50%有泌乳素瘤,可选择性做垂体CT或核磁共振。

    PRL200ng/ml,常存在微腺瘤,必须做垂体CT或核磁共振。

    多数患者PRL水平与有无泌乳素瘤及其大小成正比。血清PRL水平虽然>150200ng/ml,但月经规则时要除外。

    4.PRL升高与PCOS  30%PCOS患者伴有PRL升高.

    5.PRL升高与甲状腺功能  部分原发性甲状腺功能低下者TSH升高,导致PRL增加。

    6.PRL升高与子宫内膜异位症  部分早期子宫内膜异位症患者PRL升高。

    7.PRL升高与药物  某些药物如氯丙嗪、抗组胺药、甲基多巴、利血平等可引起PRL水平升高,但多<100ng/ml.

    8.PRL升高与闭经

    PRL101300ng/ml86.7%闭经。

    PRL300ng/ml95.6%闭经。

    垂体腺瘤患者94%闭经。

    某些患者PRL水平升高>150200ng/ml,而没有相关临床症状或者其症状不能解释升高程度,需要考虑是否存在大分子PRL和大大分子PRL

    9.PRL降低  希恩综合征、使用抗PRL药物如溴隐亭、左旋多巴、VitB6等,泌乳素有不同程度降低。

    ㈤睾酮

    女性的雄激素主要来自肾上腺,少量来自卵巢。卵巢的主要雄激素产物是雄烯二酮和睾酮。雄烯二酮主要由卵泡膜细胞合成和分泌;睾酮主要由卵巢间质细胞和门细胞合成与分泌。排卵前循环中的雄激素升高,一方面促进非优势卵泡闭锁,另一方面提高性欲。女性血循环中主要有4种雄激素,即睾酮(T)、雄烯二酮(A)、脱氢表雄酮(DHEA)、硫酸脱氢表雄酮(DHEAS)T主要由A转化而来,A50%来自卵巢,50%来自肾上腺。女性的DHEA主要由肾上腺皮质产生。生物活性由强到弱依次为TADHEAT的雄激素活性约为A510倍,为DHEA20倍。在绝经前,直接和间接来自卵巢的T占总循环总量的2/3,间接来自肾上肾的T占总量的1/3,因此血T是卵巢雄激素来源的标志。绝经后的肾上腺是产生雄激素的主要部位。

    在生育期,T无明显节律性变化,总T98%99%以结合体的形式存在,仅1%2%游离而具有活性。因此,测定游离T比总T能更准确地反映体内雄激素活性。

睾酮检验值系数换算:ng/ml3.47=nmol/L

    睾酮测定的临床意义:

    1.正常基础值  女性总T1.042.1nmol/L(0.30.6ng/ml),生理上限2.8nmol/L(0.8ng/ml);游离T8.3nmolT35岁以后随着年龄增加逐渐降低,但在绝经期变化不明显,甚至轻微上升;绝经后T水平<1.2nmol/L

    2.性早熟  阴毛和腋毛过早出现,伴DHEAS1.1umol/L(42.3ug/dl),提示肾上腺功能初现。

    3.PCOS  T可能正常,也可能呈轻度到中度升高,但一般<5.2nmol/L1.5ng/ml)。A可有升高,部分患者有DHEAS升高。若治疗前雄激素升高,治疗后下降,可作为评价疗效的指标之一。

    4.迟发型21-羟化酶缺陷  T升高并DHEAS升高,同时观察血17-羟孕酮(17-OHP)及ACTH激惹试验的DHEAS反应。

    5.间质-卵泡膜细胞增殖症  T升高,但DHEAS正常。

    6.产生雄激素的肿瘤  短期内进行性加重的雄激素过多症状,T水平>5.2 nmol/L(1.5ng/ml)DHEAS水平>18.9umol/L(726.92ug/dl)A21nmol/L(600ng/dl)时,提示卵巢或肾上腺可能有分泌雄激素的肿瘤。

    7.多毛症  40%50%T升高,游离T几乎均升高。女性多毛症若T水平正常时,多考虑毛囊对雄激素敏感所致。

    8.DHEAS是反映肾上腺雄激素分泌的最好指标,>18.2umol/L700ug/dl)为过多。

    9.T0.02ng/ml,预示卵巢功能低下。

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