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吕平 三甲
吕平 副主任医师
武汉协和医院 血管外科

静脉曲张:源于基因

宏霄、Lyu(吕平) 等.

静脉曲张在西方国家是最常见的病症之一,在米国有百分之二十三(约四分之一)的成人患有此病。华中科技大学同济医学院附属协和医院血管外科吕平

有趣的是,女性患者比男性患者更为常见,前者达后者的两倍之多。最新数据显示,在米国,静脉曲张累及超过两千两百万名女性和一千一百万名男性,其年龄在四十至八十岁之间。其中有两百万患者会因慢性静脉功能不全而出现症状。

患者常常询问静脉曲张发生的原因。他们想知道该疾病在未来是否会加重,以及他们的子女是否有罹患静脉曲张的风险。许多患者咨询能否在术后或经治疗后有效预防静脉曲张的加重,同时也越来越意识到,静脉某个问题的出现可能是包括动脉在内的血管系统的其他部位出现问题的一个征兆。

静脉曲张的危险因素可分为获得性/环境性或遗传性。获得性危险因素包括年龄,肥胖,妊娠,性行为以及从事长期站立的职业。许多患者也会有静脉曲张的家族史。

一些重大研究表明,静脉曲张的发生与家族史呈正相关。值得注意的是,家族史是由患者自诉的,这可能会导致数据的偏差。

基因de作用:研究一览

流行病学数据有力地论证了静脉曲张的家族聚类。据报道,高达百分之十七的静脉曲张患者的一级亲属患有该疾病。在双胞胎中利用阻抗容积描记法测量静脉功能的遗传性的研究表明,年龄和性别标准化后的静脉容量的遗传性为百分之三十,静脉顺应性的遗传性则为百分之九十。该数据支持静脉曲张的遗传基础。

目前已经进行了一些全球性的遗传学研究,致力于检测静脉曲张的遗传性。一项结缔组织相关疾病(盆底功能障碍,腹股沟疝,静脉曲张和痔疮)的全面的关联荟萃分析(相似的全表型组相关扫描:一种研究特定基因相关疾病的技术)发现,静脉曲张与造血条件相重叠,即活化部分凝血活酶时间。

该研究发现,在编码肌球蛋白重链9的基因中,静脉曲张和痔疮都与特定的单核苷酸多态性(单个DNA碱基对的变异),即“rs735854”显著相关。

另一项研究使用基因芯片点阵研究了四万七千个基因转录本和三万八千五百个表征良好的基因在十个慢性静脉功能不全患者和作为对照的十个无慢性静脉功能不全的患者中的全局表达。该研究表明,花生四烯酸代谢的调节基因和炎症反应介质在慢性静脉功能不全患者中过度表达。

此外,浅静脉反流疾病患者的静脉中,胶原蛋白生成的调节基因也被下调。

与上述两项研究中采用的基于人群的遗传学方法相比,基于家庭的研究方法已被用于识别某种综合征背景下静脉曲张的易感基因。目前已经观察到静脉曲张与一系列遗传综合征有关。染色体疾病如Klippel-Trenaunay综合征(KTS),14号染色体单体和7,12或18三体与静脉曲张相关。

静脉曲张还与血管埃勒斯-当洛综合征(COL3A1,编码III型胶原),Chuvash红细胞增多症(VHL,编码von Hippel CLindau肿瘤抑制因子),淋巴水肿性双行睫(FOXC2,编码Forkhead Box C2转录因子),4型严重先天性中性粒细胞减少症(G6PC3,编码葡萄糖-6-磷酸酶催化亚基3)中的基因突变有关,以及与家族性的伴皮质下梗死和白质脑病的常染色体显性遗传性脑动脉病(CADASIL; Notch3,编码神经源位点缺口同源蛋白3,突变G1279T)的某个基因突变有关。

基因de识别:方法和计划

静脉曲张相关的综合征的研究数据提供了多种不同基因可引起静脉曲张的证据。换句话说,静脉曲张是具有遗传异质性的。

几乎所有常见的血管疾病都是如此。FTAAD是另一种具有遗传异质性的血管疾病,为了快速鉴定FTAAD的异常基因,有研究者使用了两种方法和计划来鉴定静脉曲张的基因。

首先是三重法。这种方法可以识别早期发生严重静脉曲张但无家族史的患者。首先收集受累个体和未受累的父母的DNA,然后对三个个体进行全外显子组测序,接着鉴定出罕见的基因变异(每个个体在其基因组中存在约三百种罕见变异型)以确定受累个体中新的罕见变异,这些变异不存在于未受累的亲本中(新的变异型),或受累个体的单个基因中混合杂合子和纯合子变异型(隐性性状)。

第二种方法是借由具有静脉曲张常染色体显性遗传证据的大家族,对其中几个受累的亲属进行全外显子组测序,并筛选出所有受累亲属所共有的罕见变异型。这些成对的策略用于鉴定易患静脉曲张的个体的异常基因中的罕见变异型。

吕平
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