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祁洪刚 三甲
祁洪刚 主任医师
浙江大学医学院附属第一医院 泌尿外科

中国肾癌诊治现状和发展趋势

肾癌约占人类恶性肿瘤的 3%,位居发达国家恶性肿瘤前十位。2008 年,全世界新发肾癌病例约 271 000 例,居恶性肿瘤第 13 位;因肾癌死亡人数达 116000 例。20%-30% 的肾癌初诊时已发生远处转移,20% 患者术后随访出现复发或转移。转移性肾癌预后很差,已成为世界范围肿瘤卫生健康的重大问题。浙江大学医学院附属第一医院泌尿外科祁洪刚

我国肾癌发病率同样呈现逐年上升趋势,高发年龄为 50-70 岁。全国男性肾癌发病率从 1988 年的 2.68 例 /10 万人升到 2002 年的 4.17 例/10 万人,女性由 1.58 例 /10 万人升到 2.46 例 /10 万人。以上海为例,肾癌发病率呈现明显的快速增长趋势,男性发病率从 1983 年的 1.50 例 /10 万人上升到 2009 年的 14. 75 例 /10 万人,26 年间增长了 8.8 倍,平均每年的增长率超过 9%。我国肾癌发病率还存在明显的地域分布差异。

全国肿瘤防治研究办公室和卫生部卫生统计信息中心对 1988-2002 年数据较为齐全的 11 个登记处的肾癌患者资料进行统计分析,结果发现各地区肾癌的发病率及病死率差异较大,最高相差 43 倍,城市地区高于农村地区。

2002 年,男性肾癌发病率最高的地区为杭州、北京、上海,均在 8.0/10 万以上,发病率最低的广西扶绥仅为 0.2/10 万,相差 40 倍;北京、上海、杭州、大连和天津的女性肾癌发病率均已超过 3.6/10 万,而发病率最低的地区仅为 0.1/10 万,相差 36 倍。同期男性肾癌病死率最高的地区为天津、上海、大连和北京,超过 2.6/10 万;女性肾癌病死率达 1.9/10 万以上。现对我国肾癌诊治现状和发展趋势进行评述。

一、肾癌诊断的现状和新技术

随着影像学检查的技术革新,越来越多的影像诊断新技术被应用于临床,加上群众体检意识的增强,导致临床无症状肾癌的检出率提高。李鸣等 总结分析了 2007 年 8 月至 2008 年 10 月北京、上海、天津等地 23 家医院 1975 例新发肾癌患者的资料,其中无症状体检发现者 1238 例 (62.7%)。

1975 例中行 CT 检查 1 806 例、B 超检查 l775 例、胸部 X 线片检查 1296 例、IVU 检查 453 例、MRI 检查 304 例、核素骨扫描 88 例、PET-CT 检查 19 例,肾脏 CT 和 B 超已经成为国内诊断肾癌最常用的辅助检查方法。

肾癌诊断和疗效观测方法的变化主要有:①B 超的广泛应用,尤其是 B 超体检的普及,使越来越多的无症状偶发癌和小肾癌(最大径<4 cm)被发现。②平扫 + 增强 CT 扫描已经成为肾癌临床诊断和分期的标准影像学检查方法。③IVU 已经不再作为肾肿瘤必需的影像检查,CT 增强扫描亦可评价对侧肾功能,核素肾图可以评价患侧及对侧的肾功能,CTU 和 MRU 也可替代 IVU 进行尿路评价。

④肾动脉造影作为有创性检查,已被其他损伤更小、诊断率更高的无创影像学检查方法替代,如超声造影、螺旋 CT 肾动脉造影三维影像重建、MRI 等。⑤MRI 应用更广泛,增强扫描、弥散加权、压脂信号等均有助于小肾癌的鉴别诊断和冷冻消融术后短期内疗效评估。

⑥超声造影对小肾癌的诊断敏感性和特异性均高于增强 CT,且没有电离辐射,可用于小肾癌的诊断;能敏感有效地反映肾脏囊性病灶的血供情况,已经成为诊断囊性肾癌的一种重要方法,也可以作为肾脏复杂囊性病灶的随访手段;可应用于射频消融或冷冻治疗后的疗效预测。

⑦PET-CT 在肾癌中的应用尚未成熟。18F-FDG 是目前最常用的 PET 显像剂,但文献报道肾透明细胞癌较少摄取 18F-FDG;llC- 乙酸盐显像的 PET 已逐渐投入临床使用,可以弥补 18F-FDG 的不足。⑧肾肿瘤穿刺活检可用于新辅助治疗前的病理诊断,以及小肾癌的治疗决策。

近年来,随着影像学检查的发展,冷冻、射频消融等微创手术已经取代了一部分肾癌切除手术,对肾肿物进行穿刺活检也日益受到关注。但穿刺活检用于肾肿物诊断尚有争议,多数医师认为行穿刺活检并不能明显提高诊断率及影响治疗方案的选择。

但事实上,随着影像引导的穿刺技术和分子生物学一遗传学诊断技术的不断提高,肾肿物活检已取得良好的准确性和安全性。2013 版欧洲泌尿外科学会肾癌诊治指南中进行肾穿刺活检的适应证包括:①影像学检查诊断不明确的肾脏占位;②选出适合接受观察随访的小肾癌;③在消融治疗前获得确切的病理诊断:④为转移性肾癌患者选择最合适的靶向治疗。而肾肿瘤穿刺诊断的主要目标是:①明确肾肿瘤的良、恶性;②明确病理类型:③明确细胞分级。

二、早期肾癌外科治疗方式的变迁

肾癌的外科治疗虽然仍以开放手术为基础和标准治疗方式,然而随着国内临床影像、手术器械和手术技术的不断改进,出现以下发展趋势。

(一)由开放手术到腔镜手术的趋势

l.腹腔镜手术全面开展:李鸣等报道的全国 23 家医院 l975 例新发肾癌患者的资料的结果显示,l844 例手术治疗患者中,腹腔镜手术占 19.0%(351 例)。2012 年上海仁济医院报道的腹腔镜手术占所有手术治疗肾癌患者的 26.2%。而在一些以腹腔镜手术为主要术式的单位,这一比例甚至超过 80%。

国内学者对腹膜后解剖更为熟悉,手术入路以腹膜后途径居多,术中能够尽早找到并阻断或结扎肾动脉确实对手术的成功有很大帮助。多数学者认为 Hem-o-lok 结扎夹在后腹腔镜下肾切除术中处理肾动静脉方便快捷、安全有效、价格适中,应作为后腹腔镜下肾切除术中处理肾动静脉的标准方法。

此外,国内一些单位还尝试了对伴有肾静脉和/或下腔静脉癌栓的 T3 期肾癌行后腹腔镜下根治术联合静脉癌栓取出术。吕文成等采用后腹腔镜途径对 7 例伴有肾静脉瘤栓的左肾癌患者进行根治性肾切除术,认为后腹腔途径根治性切除伴有肾静脉瘤栓的左肾癌是安全可行的。

2.单孔腹腔镜的改良应用:2007 年 Rane 等首次报道了 R-port 单孔腹腔镜手术。2008 年,孙颖浩等完成了国内首例单孔腹腔镜下无功能肾切除术。此后,单孔腹腔镜技术受到了国内外学者的广泛关注。

国内泌尿外科现阶段单孔腹腔镜下肾癌手术具有以下创新和改良:①自制单孔多通道装置。由于商业化的单孔多通道装置价格昂贵,国内术者自主研发了多种自制单孔多通道装置,这也是单孔腹腔镜手术在国内能够快速普及的重要原因之一。目前国内采用自制装置开展的根治性肾切除术比例约为 56.2%。

②优化手术切口位置,改善术野暴露。脐孔虽然是单孔腹腔镜手术切口选择的最佳位置,但脐孔与肾脏距离远、角度小,大大增加了手术的难度和风险,并且国内多数泌尿外科医生对后腹腔镜手术入路和解剖特点更熟悉,因此可将切口移至患侧肋缘下或腋中线髂前上棘水平。

单孔腹腔镜技术虽然已在肾癌手术中得到初步应用,但由于技术经验不足和器械设备缺乏等原因,目前仍以非复杂手术为主。机器人辅助腹腔镜技术以其灵活的腔内操作和高清三维视野大大提高了复杂手术的安全性和临床疗效,被认为是单孔腹腔镜手术的发展方向。

3.机器人手术初步运用:徐阿祥等于 2009 年报道了 6 例达芬奇机器人辅助的腹腔镜下保留肾单位手术,其中 1 例中转开放手术、5 例成功行机器人手术,平均手术时间(不包括术前机器人准备时间)130 min,肾动脉阻断时间 40 min.术中出血量 188 ml。截至 2013 年 6 月 30 日,达芬奇机器人手术系统的装机情况为:中国大陆 16 台,香港地区 8 台,台湾地区 14 台。相信在不久的将来,国内会有越来越多的机器人设备,机器人手术在肾癌中的开展也将得到更好的推广。

(二)由根治性肾切除手术到保留肾单位手术的趋势

1.保留肾单位手术比重明显增加:肾癌患者术后出现肾功能不全将影响患者生存。随着临床对保护肾功能的日益重视,保留肾单位手术从原来的绝对适应证(孤立肾、对侧肾功能不全或无功能、双侧肾癌等)到目前的相对和选择适应证,应用于越来越多的患者,T1b 期甚至 T2a 期的肾肿瘤均有可能行保留肾单位手术。根据 2010 年报道的全国 23 家医院肾癌患者资料,保留肾单位手术占所有肾癌病例的 17.6%。

2012 年上海仁济医院报道的资料显示,保留肾单位手术比例已经上升至 34.7%。但这一比例与国外一些大的医学中心仍存在差距。一份欧洲多中心研究报告显示.1987-2007 年,保留肾单位手术的比例由 11.0% 增至 50.1%;美国纪念斯隆凯特林癌症中心 (MSKCC) 的资料显示,2000 - 2007 年,T1a 期肿瘤保肾手术比例由 69% 增至 89%,T1b 期肿瘤保肾手术比例由 20% 增至 60%。国内的保留肾单位手术比例仍有较大的上升空间。

一些新的辅助设备也为保留肾单位手术的开展提供便利。例如,在后腹腔镜下肾部分切除术中运用双向倒刺缝线能够有效缩短缝合时间和热缺血时间,对保留肾功能也有一定帮助。

2.更全面的临床和影像学评价系统:P.A.U.D.A 评分系统、R.E.N.A.L 评分系统及 C-index 肿瘤定位是保留肾单位术前最常用的评价方法。张东旭等回顾性分析了后腹腔镜下肾部分切除术在 79 例 P.A. U. D.A 评分为中危的早期肾癌患者中的应用价值。

术前 P.A.U.D.A 评分均为中危组,其中影像学检查提示肿瘤侵犯集合系统 13 例、累及肾窦 5 例、靠近肾门血管 10 例。术后出现漏尿 3 例,血清肌酐短暂升高 7 例,均在 6 周内降至正常范围。术后随访 10-84 个月,77 例患者术后 6 个月肾小球滤过率 (GFR) 较术前无统计学意义,另 2 例患者 GFR 分别下降 30%、35%;所有患者均未见肿瘤复发及转移。

说明在 P.A.U.D.A 评分为中危的早期肾癌患者中进行后腹腔镜下肾部分切除术是相对安全可行的。此外,Wang 等使用中国肾癌患者的临床数据对 R.E.N.A.L 评分系统预测肾癌肿瘤分级进行了外部验证,391 例肾癌患者中 45.5% 病理诊断为高级别肿瘤,R.E.N.A.L 评分系统的列线图 AUC 曲线下面积为 0.73.对预测高级别肾癌具有较高的准确性,对肾癌患者的预后判断也有一定指导意义。

肾动脉 CT 血管成像可在术前判断肾动脉分支的数量以及有无异位肾动脉,使保留肾单位手术更安全、有效,也为超选择性肾动脉分支阻断技术提供了依据。

3.新的血管阻断技术和理念:①肾动脉分支(肾段血管)超选择性阻断。Shao 等建立了术前三维 CT 重建肾动脉分支超选阻断的腹腔镜下肾部分切除手术方法,回顾性分析 82 例 T1a/T1b 期肾癌病例,中位手术时间 90 min,中位阻断时间 24 min,中位出血量 200 ml。

6 例患者需要输血,5 例术后血尿经保守观察后好转,1 例术后血肿行选择性肾动脉栓塞。所有病例肿瘤切除完整,无切缘阳性,中位随访 20 个月未见复发转移。该技术已经比较系统和成熟,能使患者在术后保留更多的肾功能,值得在熟练开展腹腔镜手术的单位进一步推广。

②零缺血概念。Zhao 等报道了在不阻断肾血管的情况下,采用射频消融辅助的方法完成 42 例保留肾单位手术。其中 T1a 期 32 例,T1b 期 10 例,中位出血量 82.5 ml。术后发热 4 例,漏尿 3 例。42 例切缘均为阴性,手术前后 GFR 无变化。3 年肿瘤特异性生存率为 100%,3 年无复发生存率 96%。说明射频消融辅助的零缺血保留肾单位手术是可行的,虽然漏尿的发生率可能略高,但对于保留患者的肾功能具有肯定的价值。

4.保留肾单位手术的术中超声定位:肾肿瘤术中超声应用的主要作用有:①术中肿瘤定位:②检查肿瘤组织血供和术后肾脏创面出血:③探查目标肿瘤周围的卫星灶,确保切除的彻底性。

吴江涛等采用 Aloka 4000 彩色超声诊断仪和腹腔镜专用超声探头进行 5 例术中超声定位,瘤体直径 0.8-1.5 cm,均局限于肾实质内,仅凭肉眼无法从肾脏表面确定肿瘤的具体位置,因此必须借助术中超声完成术中准确定位。手术医师能够准确定位包埋于肾皮质以下的微小肾癌,完整切除肿瘤,同时可有效减少术中和术后出血,提高手术安全性。

(三)由单一手术治疗到多学科综合治疗的趋势

1.局限高危复发/转移肾癌的术后辅助治疗:靶向治疗的应用填补了晚期肾癌药物治疗的空白,但目前肾癌术后辅助药物治疗罕有报道,有多个国际研究正在进行中。国内 Zhao 等回顾性分析 43 例高危复发/转移的局限性肾癌,在根治术后接受舒尼替尼(23 例)或索拉非尼(20 例)辅助治疗 1 年,与同中心 388 例未接受术后辅助药物治疗的高危局限性肾癌进行比较。

舒尼替尼组和索拉非尼组术后肿瘤复发率分别为 17.4% 和 15.0%,低于无治疗组的 38.7%。舒尼替尼组无疾病生存时间为 (16.9±6.1) 个月,索拉非尼组为 (18.9±5.9) 个月,均长于无治疗组的 (13.3±7.2) 个月。虽然该研究的病例数较少,且为回顾性历史对照研究,但结果仍有一定的临床参考价值,为后续开展更大样本的随机对照研究提供依据。

目前国内正在同步进行的肾癌术后辅助临床试验药物包括了索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼、阿昔替尼,研究结果值得期待,有望改变现有的肾癌术后辅助治疗模式。

2.术前新辅助治疗:肾癌术前新辅助靶向药物治疗报道较少,初步研究发现靶向药物对缩小肾脏原发肿瘤的疗效有限,并且不良反应可能会影响后续的外科手术治疗,增加围手术期的并发症发生率。赵菊平等报道了 2 例肾癌患者在舒尼替尼治疗后接受根治性肾切除,其中 1 例合并腹膜后淋巴结肿大,1 例合并肾上腺转移,术后随访均无复发转移。

但根据现有临床观察,最有可能从术前辅助靶向治疗中获益的患者是那些在治疗后肿瘤显著缩小的患者,包括肾脏原发肿瘤、区域转移淋巴结、肾静脉或下腔静脉瘤栓,使原来无法手术切除的患者获得新的根治手术、甚至保留肾单位手术的机会。李春香等报道了 1 例左侧孤立肾局部晚期中央型肾癌在接受舒尼替尼新辅助治疗后,肿瘤缩小较明显,肿瘤与结肠和肾蒂血管的关系改善,从而获得保留肾单位手术的机会。

(四)其他可替代外科手术的治疗手段的尝试

与肾癌的手术切除相比,微创的消融方法通过在原位直接作用于肿瘤使其变性坏死,主要方法包括冷冻消融、射频消融、高强度聚焦超声、激光热消融、微波热消融、放射外科射波刀等,具有创伤小、并发症少、患者恢复快、住院时间短的优点,许多无法耐受外科手术治疗的患者可通过这些替代治疗方法控制肾肿瘤。

目前国内很多中心都在开展肾肿瘤的冷冻消融或射频消融治疗,但国内相关文献报道不多,主要操作途径有开放、腹腔镜和经皮三种。

连惠波等对腹腔镜下冷循环射频消融和肾部分切除术治疗局限性肾癌的临床疗效进行了初步比较,两组手术时间分别为 (87±22) 和(146+45) min,术中出血量分别为 (46±27) 和(274±269) ml,术后住院时间分别为 (5±1) 和(10+2)d,组间比较差异均有统计学意义(P<0.01),提示腹腔镜下冷循环射频消融治疗肾癌安全有效,并且无论在手术时间、术中出血量和术后恢复等方面均优于腹腔镜下肾部分切除术。< p="">

肾脏肿瘤控制方面,3 年复发率为 2.5%,3 年总体生存率及肿瘤相关生存率均为 100%。徐斌等报道了国内首例经脐单孔腹腔镜下肾肿瘤冷

冻消融术。对于合并系统疾病而无法耐受手术的早期肾癌患者,可选择局麻下经皮消融治疗。常小峰等采用超声引导局麻下经皮冷冻消融治疗 6 例伴有严重心血管疾病的早期肾肿瘤患者,肿瘤平均大小 2.9 cm(1.4-4.8 cm),平均手术时间 68 min, 无出血、肾周血肿、肉眼血尿、漏尿和皮肤冻伤等并发症,随访期内未见局部复发、穿刺通道种植或远处转移。

三、晚期肾癌的治疗进入靶向治疗时代

全国每年新发肾癌约 78000 例,其中约 19500 例为晚期肾癌。2012 年,国内晚期肾癌患者的一线治疗情况大致如下:约 1500 例接受索拉非尼治疗,约 1200 例接受舒尼替尼治疗,约 500 例参加新药临床试验,其余患者接受免疫治疗、中医中药治疗、最佳支持治疗或者观察随访。

国内晚期肾癌患者接受靶向药物治疗的整体疗效似乎优于西方国家的晚期肾癌患者,舒尼替尼、索拉非尼和依维莫司的中位 PFS 均长于国外研究报道,具体原因尚未明确。此外,国内有多个自主研发的一类新药正在进行 I-Ⅱ期临床试验。法米替尼是我国自主研发的一种多靶点酪氨酸激酶抑制剂,前期研究表明,法米替尼在体内、外的抗肿瘤作用均强于舒尼替尼。国内多家肿瘤中心正在开展法米替尼与舒尼替尼随机对照治疗晚期肾癌的Ⅱ期临床试验,该研究即将结束。

另一个即将开始Ⅱ期临床试验(同样以舒尼替尼作为对照)的药物是安罗替尼,也是一个多靶点酪氨酸激酶抑制剂。相信国内即将上市治疗肾癌的国产靶向药物,有希望为晚期肾癌患者带来更优化的治疗。

文章摘自《中华泌尿外科杂志》2014 年 6 月第 35 卷第 6 期 P401-405

文章作者:叶定伟 张海梁

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