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经典问答

不孕、辅助生殖和甲状腺疾病有关系吗?

发表者:任卫东 590人已读

问题1:临床甲减与妇女不孕相关吗? 河北北方学院附属第一医院内分泌科任卫东

甲减可以导致月经紊乱。调查显示:171例甲减(TSH水平>15mU/L)妇女中,68%月经失调,远高于甲功正常人群(12% [文献] 。一项基于129名不孕妇女的横断面研究表明,5%的妇女血清TSH水平大于4.5mU/L[文献]。目前研究数据尚不完善,多数数据支持甲减会增加不孕的风险。甲减治疗药物安全,因此,对不孕妇女进行甲功筛查和治疗,将其甲功调整至正常水平是合理的。

 

推荐12-1:对所有治疗不孕的妇女监测血清TSH水平。(推荐级别B

 

问题2:与健康对照人群相比,接受治疗的母体甲减会加重辅助生殖不良结局吗?

在一项回顾性队列研究中,240名(≤37岁)妇女接受体外受精的首次取卵周期,21例在接受甲减治疗后甲功恢复正常(血清TSH 0.35-4.0mU/L)的妇女较无甲状腺疾病的妇女妊娠率低(235)。然而,随后的病例对照研究纳入了137例接受L-T4治疗的甲减妇女(平均血清TSH 1.6±0.7mU/L)和274例同年龄匹配的正常对照组,证明对甲减进行充分的治疗与IVF/ICSI的不良结局(妊娠率、植入率或活产率)无关。

 

问题3:亚临床甲减与妇女不孕相关吗?

由于研究采用了不同的TSH参考范围,研究结果并不一致。横断面研究和前瞻性研究均未发现亚临床甲减和不孕相关。在一项基于704名不孕妇女的横断面研究中, 2.3%的妇女TSH水平升高,和正常人群相比无差异[文献]Poppe等的一项前瞻性研究也未发现不孕妇女亚临床甲减患病率升高,但血清TSH的中位数水平轻度高于正常妇女(1.3vs.1.1mU/L[文献]。然而有回顾性研究显示,不孕妇女中亚临床甲减患病率高于正常人群(可受孕妇女)13.9% vs.3.9%[文献]。在排卵功能异常和不明原因性不孕妇女中,TSH水平高于输卵管性不孕妇女和男性因素所致不孕妇女[文献]Yoshioka等人一项回顾性研究中报道患亚临床甲减(TSH3 mU /L)的不孕妇女经过L-T4治疗后84.1%成功受孕,不孕时间缩短,这表明 L-T4治疗有助于提高亚临床甲减患者的生育能力。

 

推荐12-2:虽然尚未有足够的证据支持L-T4应用于亚临床甲减,甲状腺自身抗体阴性的拟妊娠妇女(未接受辅助生殖)以提高受孕率,但L-T4的应用能够防止妊娠后亚临床甲减向临床甲减的发展。此外,低剂量L-T4的治疗(每天25-50毫克)风险较低。推荐患有亚临床甲减的不孕的拟妊娠妇女给予L-T4治疗。(推荐级别B

 

问题4:妇女亚临床甲减与辅助生殖的不良结局相关吗?

一项回顾性队列研究发现,在所有接受L-T4治疗的患者在进行人工授精时的血清TSH均小于2.5 mU/L的情况下,L-T4治疗亚临床甲减(TSH2.5mU/L)可以提高受孕率,而 L-T4治疗甲减的妇女并未提高受孕率[文献]。在一项大规模的1477名接受人工授精的妇女前瞻性队列研究中,孕前血清TSH水平在0.4-4.99 mU/L范围时血清TSH2.5mU/L和轻度TSH水平升高(2.5-5mU/L)的妇女,体外授精的结局并无差异[文献]。在一项基于1055名妇女接受首次人工授精周期进行的回顾性队列研究中,进行年龄校正后,血清TSH2.5 mU /LTSH4.5 mU /L的妇女在受孕率、流产率、活产率方面无差异[文献]。另一项回顾性研究对627例无已知的甲状腺疾病的妇女接受体外受精的结局进行分析,认为孕前亚临床甲减(血清TSH4.5 mU /L)并不影响体外受精受孕率、活产率、或流产率[文献]。在一项针对接受首次体外受精周期的妇女进行的病例对照研究中,血清TSH 0.45-2.5mU/L的妇女与TSH 2.5-4.5mU/L的妇女相比,在胚胎质量上无差异[文献]

但是,也有不同的结果。一项基于195例接受体外授精妇女进行的回顾性队列研究发现:孕前TSH >2.5 mU/L的妇女进行体外授精成功后,分娩的胎龄、平均出生体重降低[文献]。另一项接受体外授精妇女的回顾性队列研究显示,TSH2.5mU/L的妇女比TSH2.5mU/L的妇女临床受孕率更高(22%vs9%P =0.045[文献]。研究表明,对TSH水平明显升高的亚临床甲减妇女进行治疗收益更大。

 

问题5:对亚临床甲减妇女进行治疗能改善辅助生殖的不良结局吗?

一项临床RCT研究选取了20-40岁接受体外受精的亚临床甲减(血清TSH >4.5 mU/L)妇女,实验组为随机选择的64例妇女,进行L-T4治疗(在卵巢刺激时每天服用50微克,持续至妊娠早期,控制TSH水平< 2.5 mU/L),对照组服用安慰剂。实验组较安慰剂组有较高的临床受孕率、较低的流产率和较高的活产率[文献]。另一项研究得出相同结论[文献]

亚临床甲减可能是以剂量依赖的方式影响辅助生殖,风险随TSH浓度上升而增高。因此,对接受辅助生殖的亚临床甲减(TSH水平大于2.5mU/L)妇女应进行治疗。

 

推荐12-3:对接受辅助生殖的亚临床甲减妇女推荐应用L-T4治疗。TSH治疗目标应控制在2.5 mU /L以下。(推荐级别A

 

问题6:卵巢过度刺激会改变甲状腺功能吗?

目前辅助生殖有多种方案,体外受精(IVF)或经显微镜单精子注射体外受精(ICSI)。无论哪种方案都始于诱导控制性超排卵。促排卵类激素的应用可能会改变甲状腺激素水平。推测其机制可能是高雌激素水平引起TBG升高,从而降低了游离甲状腺激素的浓度,进而引起血清TSH的升高。此外,HCG的应用能直接刺激甲状腺TSH受体,从而引起甲状腺激素升高和TSH降低。一项系统评价发现卵巢刺激对血清甲状腺激素水平的影响结果不一[文献]

L-T4治疗的甲减妇女在取卵时,卵巢刺激会诱发甲减。一项队列研究中,应用hCG(诱发排卵)后的一周,卵巢刺激引起血清TSH升高,经L-T4治疗的妇女比不发生甲减的妇女升高更加显著[文献]。另一项前瞻性队列研究,72例经治疗的甲减妇女在卵巢刺激前血清TSH2.5 mU /L,应用hCG后,血清TSH浓度迅速从基线水平升高,64%的妇女TSH高于2.5 mU/L[文献]。一项回顾性队列研究表明,经过治疗的甲减妇女接受体外受精,84%的病例需要增加L-T4剂量,大多在受孕后57周增加剂量[文献]。然而,也有报道与自然受孕的甲减妇女相比,促排卵受孕的甲减妇女不需要加大L-T4的治疗剂量。

 

推荐12-4:因为在控制性卵巢刺激期间得到的甲功结果不能真实反映甲功状态,建议在可能的情况下,应在进行控制性超排卵术前或术后1-2周检测甲功。(推荐级别B

 

推荐12-5:对进行控制性超排卵成功受孕的妇女,推荐对TSH升高者进行治疗。对进行控制性超排卵后未受孕妇女,如果TSH轻度升高,应该每2-4周监测TSH,这部分妇女的甲功可能恢复至正常水平。(推荐级别B

 

问题7:甲状腺自身抗体对不孕和人工辅助生殖有何影响?

一些研究报告甲状腺自身抗体阳性妇女接受辅助生殖,其流产的风险显著增加[36];另一些研究没有得出相关性[37]。对4项研究的荟萃分析显示:甲状腺自身抗体阳性时流产风险增高(RR 1.99CI 1.42-2.79[38]

有限的证据表明,自身因素导致不孕的妇女即使甲功正常,相比同年龄可受孕妇女更有可能表现TPOAb阳性。此外,在多囊卵巢综合征(PCOS)妇女中甲状腺抗体阳性的发生率高于同年龄对照人群。虽然甲状腺抗体是否干扰成熟卵母细胞的受精潜能的观点尚不明确,但是在卵巢的卵泡颗粒中可以检测到甲状腺抗体,并与血清抗体滴度相关。在患PCOS的不孕患者中,甲状腺抗体阳性会降低克罗米芬疗效,影响卵泡的发育。

 

推荐12-6:尚未有足够的证据支持L-T4治疗能否促进甲功正常而甲状腺自身抗体阳性的不孕妇女(未进行辅助生殖)自然受孕。因此,不推荐应用L-T4治疗。(推荐级别E

 

问题8 母体甲状腺抗体阳性与辅助生殖不良结局相关吗?

因为地域和时间的差异,有多种技术方案应用于辅助生殖或体外受精,在一项前瞻性队列研究进行的meta分析表明,接受IVF后的受孕率在甲状腺抗体阳性和抗体阴性妇女之间没有差异,但是,正如前文所述(见第五部分),甲状腺自身抗体阳性的妇女流产风险较高。然而,最近一项回顾性研究纳入了627例无已知甲状腺疾病的妇女,对其IVF结局进行研究发现,孕前甲状腺自身免疫的存在并不影响IVF的妊娠率、活产率、或流产率。同样,两项回顾性研究发现,接受IVF( ICSI)的妇女,甲状腺抗体阳性者与抗体阴性且甲功正常者相比,受孕率、流产率、活产率无差异。一项前瞻性队列研究发现,甲功正常者TPOAb/TgAb阳性与抗体阴性且甲功正常者相比,其体外受精(应用ICSI)结局没有差异。近期一项(对体外受精的)回顾性队列研究发现,与676例甲状腺抗体阴性者相比,90例甲状腺抗体阳性者受精率、着床率、妊娠率更低,但两组均未报道甲功情况。

 

问题9:对甲功正常抗体阳性的妇女进行L-T4治疗能改善辅助生殖结局吗?

基于小样本的随机临床试验和回顾性队列研究发现,在进行体外受精的妇女中,给予甲功正常甲状腺抗体阳性者L-T4治疗并不能改善辅助生殖结局。我国学者所做的甲功正常的甲状腺自身免疫异常妇女接受L-T4治疗后的妊娠结局研究(POSTAL)是一项RCT研究。该研究从3万余例不孕症妇女中筛选出TPOAb阳性但甲功正常的妇女,随机分为L-T4干预组和对照组,各300例。结果显示,干预组和对照组在流产率(10.3% vs 10.6%)、临床妊娠率(35.7% vs 37.7%)和活产率(31.7% vs 32.3%)等临床终点方面均未见显著差异。该研究结果提示,对于甲状腺自身抗体阳性但甲功正常的不孕症妇女在进行IVF-ET过程中不需要预防性应用L-T4。以TSH2.5mU/L4.0 mU/L分层、以及任何TPOAb滴度亚组分析,均未发现任何亚组不孕症妇女从L-T4干预中获益。值得注意的是,由于本研究排除了具有反复流产史的患者,故对于流产高风险不孕症女性的妊娠结局仍需进一步研究。

 

推荐12-7:没有足够的证据支持甲功正常TPOAb阳性的进行辅助生殖的不孕妇女,予L-T4的治疗能改善辅助生殖结局。对流产或复发性流产史进行辅助生殖的不孕妇女,应权衡利弊,选择L-T4治疗。L-T4起始剂量为2550微克。(推荐级别B


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发表于:2020-04-29 21:59

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