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石少波 三甲
石少波 主治医师
武汉大学人民医院 心血管内科

抑郁增加心脏性猝死的风险

抑郁症是一种以情绪、兴趣缺乏和活动减少为主要表现的精神疾病,近年来基础与临床研究发现抑郁症容易诱发室性心律失常(ventricular arrhythmias,VA),是心脏性猝死(sudden cardiac death,SCD)的独立预测因子,并且治疗抑郁症的药物和电休克均有致VA的副作用,显示出抑郁症和VA的密切关系,笔者就有关内容作一综述。武汉大学人民医院心血管内科石少波

1.流行病学

抑郁症是一种高患病率、高致残率和高死亡率的常见精神疾病,在室性早搏(Premature ventricular contractions,PVCs,简称室早)患者中发病率更高。Phillips等对我国4省市流行病学调查显示,我国居民抑郁症月患病率为6.1%,重型抑郁症(major depressive disorder,MDD)月患病率为2.1%,因此估计我国抑郁症人数约为6100万, MDD人数超过2000万,还发现38.9%的MDD患者伴有中重度机体功能障碍。抑郁症患者心脏疾病的患病率比一般居民高,反之亦然,调查发现高达33%心脏病患者有显著的抑郁障碍,其中大约15%的患者合并MDD。Liang等对我国5省市门诊或住院的1220例无器质性心脏病的频发室早患者进行调查,运用Zung-SDS抑郁自评量表进行自评分,发现室早合并抑郁症者高达27.01%,Logistic多变量分析显示教育程度低、农村居住地、中老年和24h室早次数多是抑郁的4个独立危险因素。

2.临床资料

1.抑郁症患者易发VA

大量临床研究发现抑郁症患者容易发生VA和SCD,在埋藏式心脏复律除颤器(implantable cardioverter-defibrillators,ICD)植入术和冠心病患者中,这种现象更加明显。

Katz很早就展开了研究,他将38例非心肌梗死(myocardial infarction,MI)PVCs(30次/h)患者与34例有其他疾病但无心律失常患者进行对照,结果显示53%的PVCs抑郁症等精神障碍有关,前组有抑郁症等精神障碍者显著高于后组(p<0.001)。上述Liang等的研究进一步地证实了两者的关系。

一项纳入6392人(心脏骤停组=2228例,对照组=4164例)的以人口为基础的病例对照研究结果显示,心脏骤停抑郁症比例显著多于对照组(13.5%VS7.9%,P<0.001),抑郁症患者有更高的SCD风险(OR,1.88;95%CI,1.59-2.23),即使在校正了吸烟史、酗酒史、高血压、心梗和心力衰竭等危险因素后,SCD风险仍较高(OR,1.43;95%CI,1.18-1.73),并与抑郁症状的严重性成正比。许多研究证实65%-85%的SCD是由室性心动过速(Ventricular tachycardia,VT)或心室颤动(ventricular fibrillation ,VF)引起的,ICD是SCD的主要一级及二级预防措施。在TOVA研究中,研究者用CES-D抑郁评分表对645名ICD植入术患者进行评分,发现90(14%)人有轻度抑郁症,25(3.9%)人有中重度抑郁症,中重度抑郁患者首次和复发VT/VF的风险(HR均为3.2)均较高,在冠心病亚组中此种风险进一步上升。      

在冠心病方面,Frasure-Smith等开创性地对222例心梗患者进行了6个月和18个月的随访研究,结果显示抑郁症是心梗患者死亡率的有力预测因子(P<0.001),特别是在PVCs (10次/h)患者中,有明显抑郁(Beck评分>10)的患者SCD风险最高,60%的患者在1年内死亡。首次证明VA是抑郁症患者高SCD风险的原因。Lana等对940例确诊冠心病患者进行Beck评分,并平均随访三年的以VT和VF为终点事件的研究显示,合并抑郁症者VA的风险比更高(OR,1.4;P=0.006)。此后Huffman和Whang等的临床研究也得出来了上述相似的结果。

2.抑郁药物、电休克与VA

药物是抑郁症的主要治疗方法,抗抑郁药物主要包括三环类(TCA)、5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)和去甲肾上腺素及5-羟色胺再摄取抑制剂(SNRI)等,如果药物无效或不能耐受副作用时,电休克往往是一种非常有效的方法,然而这两种治疗手段均有VA的副作用。

TCA抑郁药丙咪嗪、阿米替林等有像奎尼丁样阻滞心肌INa的作用,常常导致心脏传导异常,引起QT间期延长,因此当患者有先天型长QT综合症(LQTs),心血管疾病、代谢异常、低钾血症等危险因素时,QT间期延长将进一步延长,甚至引发尖端扭转性室速(Torsade de Pointes,TdP)、Brugada综合症和SCD

Rasmussen通过分析1789例服用SSRIs类药物西酞普兰的抑郁患者的大约6000多份心电图,发现仅少数患者发生过VA,总体上西酞普兰对心脏传导和复极等电活动影响不大。但是临床上偶尔也可看到西酞普兰过量引起TdP的报道,同一类药物氟西汀也有相似的情况。总的来说SSRIs类药物对心脏电生理影响比TCA类小,临床应用更安全,特别是在有心脏疾病患者中。最新一代SNRI类药物如文法拉辛、米氮平等与SSRIs一样,VA的副作用少见,临床应用较安全

电休克应用在药物抵抗的抑郁症中效果明显,治疗初始迷走神经兴奋,随后交感神经兴奋,血浆中儿茶酚胺水平急剧升高,从而诱发心动过速,Yukari就报道了一例电休克治疗后立即引起了非持续性VT的抑郁症病例。

一.   实验研究

1.抑郁动物模型的心脏电生理改变

为了证实抑郁症与VA的关系,Grippo等以慢性温和刺激制作了大鼠抑郁模型,然后经静脉持续泵入乌头碱以诱发VA,心电图记录基础状态和用药后的心电情况,并用VA首次诱发时间与乌头碱用量来评价两组动物VA的易感性,结果发现抑郁组基础心率高,心率变异度低,VA易感性明显增加。陈进和黄德嘉也研究了抑郁大鼠心脏电生理的变化,他们同样以慢性温和刺激获得大鼠抑郁模型,第5周对大鼠行在体电生理检测,并用程序电刺激诱发VF,结果抑郁组95%单向动作电位时程(MAPD90)和心室有效不应期(VERP)较健康对照组长,后除级(EAD)次数及VF诱发率较之增加。上述实验证明抑郁和VA间有直接的联系。

2.抑郁药物影响心肌离子通道的特性

Teschemacher利用膜片钳技术证实TCA类药物丙咪嗪和阿米替林均可抑制IKr活性,降低通道电流。Fossa用全细胞膜片钳技术发现高于治疗剂量的氟西汀(22倍)、西酞普兰(9倍)、文法拉辛(11倍)对猪心肌的IKr有生理性抑制作用。DickZahradnik的研究发现丙咪嗪、阿米替林、氟西汀和西酞普兰还能抑制INa和ICa的活性。从上述研究可以看出,抗抑郁药物能抑制多种心肌细胞离子通道,这可能是其延长QT间期和导致VA的原因。

二.   病理生理机制

抑郁症和VA的病理生理关系主要包括以下三个方面:

    1.  交感肾上腺系统亢进

许多研究发现抑郁患者脑积液中促肾上腺皮质激素释放激素(CRF)浓度和血浆儿茶酚胺浓度升高,提示交感肾上腺系统亢进。儿茶酚胺通过血小板激活、损伤血管内皮和导致增加胆固醇水平,导致冠状动脉粥样硬化,心肌缺血缺氧,加上心脏对外界刺激的敏感性增加,最终易诱发VA

    2.  心率增快和心率变异度降低

心率和心率变异度(HRV)是快速评价交感和副交感神经兴奋性的敏感指标,他们受中枢神经的调节,反映的是自主神经对心脏起搏的影响。临床资料和动物实验都证实抑郁使基础心率增快,心率变异度降低。快速的基础心率是VA的独立预测因子,也是SCD的重要原因。心率变异性降低是自主神经功能失调的表现,使患者易发VA和SCD

3.炎症因子分泌增加和n-3脂肪酸缺乏

大量研究表明抑郁症患者IL-6、CRP等炎症因子分泌增加,并与疾病严重程度成正比。一项随访17年的前瞻性研究显示高CRP水平与SCD风险显著相关,因此炎症因子可能是抑郁症和VA的媒介之一。多项研究证实抑郁症患者n-3脂肪酸缺乏,增加n-3脂肪酸饮食可显著降低抑郁症发生率,因为这种不饱和脂肪酸具有抗炎、稳定细胞膜和直接作用心肌多种离子通道等作用,所以n-3脂肪酸缺乏者VA和SCD风险显著增加,所以它可能是抑郁症联系VA的另一条纽带。

三.   总结

临床及实验研究均证实抑郁症和VA存在广泛的联系,两者相互影响。抑郁人群中VA和SCD发病率远远高于一般人群,而许多VA患者也普遍有抑郁障碍,虽然病理生理机制还不完全清楚,但主要与中枢神经功能紊乱、自主神经失调,免疫低下和炎症激活等影响心脏电生理活动有关。此外治疗抑郁症的两种主要手段:药物和电休克,均有VA的副作用,这与药物干扰了IKr、INa、ICa等心脏离子通道活动和电刺激影响心脏正常的电活动有关,但是新一代药物和改良的电休克疗法却是有效而安全的。

随着现代化进程加剧,抑郁症患病率逐年上升,严重影响患者的身心健康和加重社会经济负担。因此加强对抑郁症及其并发症的研究,增加对抑郁患者的关注,具有十分重要的意义,正如世界卫生组织提出的口号:没有精神健康,就没有健康

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石少波
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