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原创 肝炎病毒的发现历程

吴成胜 主任医师 山东第一医科大学第二附属医院 肝病诊疗中心
2019-08-18 80人已读
吴成胜 主任医师
山东第一医科大学第二附属医院

目前已经确定的肝炎病毒有五种,分别称之为HAV、HBV、HCV、HDV、HEV,中文名称为甲肝病毒、乙肝病毒、丙肝病毒、丁肝病毒、戊肝病毒,今天把这五种肝炎病毒的发现历程给大家简单介绍一下。山东第一医科大学第二附属医院肝病诊疗中心吴成胜

(一)从“卡他性”认识到“流行性”认识的改变

病毒性肝炎流行的历史久远,疾病的记载可追溯到公元前。但那时,由于人们对它的病因不了解,曾给它起过许多名字。最初,人们未认识到它是一种全身性疾病,对它的流行性也缺乏了解,由于它的表现多有黄疸,只认为它是一种胆管的“卡他性(拉丁语,粘液、渗出的意思)”炎症。因此,古希腊和古罗马一直称其为“卡他性黄疸”。1744-1749年,地中海西部的一个岛屿上出现了这种病的流行,引起了人们的注意。后来,战争使这种黄疸病的流行加剧。在19世纪初,美国的南北战争中第一次记载了军队中的黄疸病流行,开始被称为“军营黄疸”。1863年的秋冬季是黄疸病流行的高峰,这使人们认识到这种疾病有一定的流行季节。后来,斯马特医生记录了1888年联邦同盟军中发生的71691例黄疸病例,这些病例的临床表现和流行情况均符合现在的甲型肝炎1912年,美国医生柯凯因对美国联邦同盟军士兵中发生的22569例“卡他性黄疸”进行了统计分析,其中有161例死亡,病死率0.71%。这个数字使他感到非常震惊,他开始对这种病进行研究。经过研究,他发现这是一种全身性疾病,能够从一个人传给另一个人,并造成流行,严重者可导致急性黄色肝萎缩而死亡。因此,柯凯因医生首先把这种疾病称为“流行性黄疸”,后来也有人称其为“传染性黄疸”。到了1939年,针穿肝脏活检技术问世了。人们经过肝脏病理学的研究,证明了这种疾病是肝细胞的炎症和坏死造成的,从此“卡他性黄疸”这一陈旧概念才被彻底废弃。

(二)两种传播途径的发现

自从人们认识到这种疾病的传染性后,逐渐发现它常发生于人口密度大、卫生条件差的地区,但是它是如何传播的仍然是个谜。人们开始寻找它的传播途径。为此,柯凯因医生详细观察了一位病人的疾病传播过程。这例病人在患病期间到英国威尔士(当时叫弗林特郡)去旅游,在那里曾与三个人有过密切接触,并把疾病传染给了这三个人。因此柯凯因医生认为,这是由于人与人接触而传播的。但当时的意见并不统一,有更多的医生甚至认为这种疾病是通过呼吸道飞沫传播的。只有欧洲和美国的一些学者分别在1937年和1939年提出该病可能通过消化道传播。1942年,有一位叫维奥特的医生用病人的十二指肠液经口感染人,证实了几年前欧洲和美国医生提出的消化道传播途径。但此时一位正在研究黄热病的英国医生麦凯阿伦却发现了另一种情况。当时,为了预防黄热病,他给士兵们接种了一种含有人血清的黄热病疫苗。几个月后,其中的一些士兵出现了肝炎的症状。这使他想起在医学文献报道中曾看到过一些肝炎病例也是在接种了含有人血清的疫苗后发生;他还了解到一些糖尿病和老年病患者在使用了未消毒的注射器后,也会发生肝炎。这些未消毒的注射器针头上可能带有少量的人血液。由此,麦凯阿伦考虑到是否在人的血液当中含有引起肝炎的病毒。

于是在二次世界大战期间及结束后短短的时间里,麦凯阿伦医生和他的同事们对一批志愿者进行了一系列的观察研究。研究结果证实了他的假设。同时还搞清楚了肝炎不仅可以通过血液传播,也可通过消化道传播。几乎同时,耶鲁大学的研究者们也证实了肝炎的这两种传播途径,并把它们分别称为“传染性肝炎”和“血清性黄疸”。他们还发现,这是两种不同的疾病:“传染性肝炎”比“血清性黄疸”的潜伏期短。1947年,麦凯阿伦提出把因粪便污染了食物和水后经消化道传播引起的肝炎称为“甲型肝炎”,因污染血液经输血传播引起的肝炎称为“乙型肝炎”。

(三)乙肝病毒的发现

在接下来的十几年当中,科学家们在各自的实验室中试图寻找到引起这两型肝炎的病原微生物。然而,他们的工作没有任何结果。科学家们怀疑这些罪魁祸首可能是病毒,因为在实验中发现它们可以通过非常小的微孔,可是他们却不能将这些病毒分离培养出来以供研究。到了20世纪60年代,肝炎的研究陷入了一个困境。就在这时,一位当时并非在该领域从事研究工作的医生使这项研究走出了困境。他就是布鲁伯格,一个从事内科学和生物化学的专家。

当时,布鲁伯格正在研究一种热带地区很常见的寄生虫疾病——象皮病。他怀疑象皮病的易感性差异可能是由不同的基因所决定,于是他想通过检测特殊的血液蛋白成分来寻找其中的遗传差别。20世纪50年代末,布鲁伯格从世界各地收集到许多血液样本,并设计了一种方法来显示人体内的免疫抗体,从而找到抗体和这种特殊遗传蛋白反应后所产生的一种复合物。与此同时,另一位美国疾病预防控制中心的血液学专家阿尔特也关注着一个和麦凯阿伦相类似的问题:为什么很多需要经常输血的血友病和白血病患者会出现肝炎的症状。他怀疑这些患者因输血而得肝炎。阿尔特决定和布鲁伯格携手找到疾病的病因。经过几年的努力,他们终于在1965年发现了澳大利亚土著人的血清中有一种能够和白血病患者血清中的物质产生抗体-抗原反应的神秘蛋白,他们将这种蛋白命名为澳大利亚抗原。这是人类从血液中找到的第一个肝炎病毒的抗原成分,也就是乙肝病毒的表面抗原(HBsAg)。自此,对乙型肝炎的研究势如破竹,病毒的其他部分很快被发现了:1970年观察到了完整的乙肝病毒颗粒;1971年病毒被分离,并展现了病毒的表面和核心;1972年,认识到乙型肝炎e抗原(HBeAg)是病毒核心的一部分,与病毒的感染性有关。

(四)甲肝病毒的发现

尽管对甲型肝炎的研究早于乙型肝炎,但发现其病原体的时间却排到了乙型肝炎的后面1908年,麦当劳医生首先认识到甲型肝炎是由一种病毒引起。他认为急性黄色肝萎缩的发病是一些特殊的病毒作用于既往有损害的肝脏所致。以后,有许多科学家为寻找甲肝病毒付出了艰苦的劳动,但一直没有找到这种病毒。直到乙肝病毒发现以后,许多研究者们又将研究目标转向甲型肝炎1973年,弗瑞斯特博士和他的同事们用电子显微镜在病人的粪便中发现了甲肝病毒颗粒,并从感染狨(猴子的一种)的肝组织当中分离纯化出来了甲肝病毒。

(五)丙肝病毒的发现

乙肝病毒表面抗原的发现震惊了临床医生。他们认识到,必须采用适当的方法对乙肝病毒污染的血液进行筛查,以此减少输血后肝炎的发生。但是即使经过严格的血液筛查,仍有许多病人染上了输血后肝炎。于是科学家怀疑还有其他种类的肝炎病毒经血液传播,并把这种肝炎称为非甲非乙型肝炎。为了寻找这种肝炎病毒,科学家们试图“故伎重演”,用搜寻乙型肝炎的抗体-抗原方法来查获这种病毒,他们先将非甲非乙型肝炎患者进行隔离,然后对他们的血液进行检查。科学家们先后使用了电子显微镜、人工培养和免疫学等多种方法寻找病毒,但这种非甲非乙型肝炎病毒似乎非常不稳定,并难以捉摸。直到1989年,美国科学家迈克尔•侯顿和他的同事们利用一种新的技术手段——分子生物学方法,终于找到了病毒的基因序列,克隆出了丙肝病毒。从1990年开始,随着高敏感性、高效性的丙肝病毒血液检查方法的应用,输血引起的肝炎已下降到十万分之一。

(六)丁肝病毒的发现

里兹托是一位意大利的胃肠病学专家。1977年,他和同事们用免疫荧光方法对意大利慢性乙型肝炎患者的肝细胞进行检查。他偶然发现,病人的肝细胞核中有一种新的抗原,这种抗原的分布有点儿像乙肝病毒的核心抗原,但又很少与乙肝病毒核心抗原同时存在。在那时,人们已经知道了乙肝病毒有表面抗原、e抗原和核心抗原。因此认为这种新发现的抗原是乙肝病毒的第四种抗原,就按希腊字母顺序命名为δ抗原,这种抗原的抗体被称为δ抗体。后来发现,这种δ抗原并非乙肝病毒的组成部分,而是一种有缺陷的RNA病毒。这种病毒没有外壳,因而必须借助乙肝病毒才能复制及生存,常与乙型肝炎先后重叠感染或同时混合感染,并可使原有的乙型肝炎加重。因此,在1984年里兹托提议将δ抗原称为丁肝病毒。

(七)戊肝病毒的发现

自从1974年发现输血后非甲非乙型肝炎,使得一些学者回忆起1955年印度新德里由水源污染发生的肝炎暴发流行事件。当时有35,000人发病,被误认为是甲型肝炎。但近年对当时留取的血清进行检测,发现这些血清内既无甲肝病毒的标志,亦无乙肝病毒的标志。后来,印度每隔若干年就发生一次大流行,尼泊尔、苏丹、前苏联及我国新疆等地都有流行。这使人们想到非甲非乙型肝炎除了输血感染以外,还有通过消化道感染的另外一型1983年莫斯科脊髓灰质炎和病毒性脑炎研究所的科学家(Balayan)发现了戊肝病毒颗粒,但未分离到病毒。因此,在198711月日内瓦召开的世界卫生组织病毒性肝炎咨询小组第三次会议上,建议将非甲非乙型肝炎分为两类:一是经肠道传播的非甲非乙型肝炎,二是经肠道外传播的非甲非乙型肝炎。事隔不久,在1989年美国雷耶斯博士成功克隆了戊肝病毒。于是,在19899月的日本国际非甲非乙型肝炎和经血传播的传染病学术会议上正式将其命名为戊肝病毒。

至此,世界公认的五种肝炎病毒:甲型、乙型、丙型、丁型、戊型全部被发现。

(八)其他可能的肝炎病毒
1994年,有人在研究散发性急性肾功能衰竭时,发现有一种非甲、非乙、非丙、非丁、非戊型肝炎病毒。国外学者用不明原因肝炎病人的粪便提取物感染恒河猴,使恒河猴发生了肝炎。在病人的粪便、肝脏中以及感染动物的粪便中均检出同一种病毒,因而被命名为已型肝炎病毒。但到目前为止病毒尚未分离成功,且缺乏特异性诊断方法,致病性也不太清楚,因此至今尚未被确认。

1995年美国阿波特公司的研究者发现一种黄病毒样基因序列,称之为庚型肝炎病毒。其传播途径与乙肝病毒、丙肝病毒相似,常与乙型肝炎、丙型肝炎重叠感染。但至今没有明确证据显示该病毒可致病或者有任何不良影响。
199712月,日本学者在一名病原不明的输血后肝炎病人体内,发现了新的病毒基因克隆,认为是一种新肝炎病毒,而命名为“TTV”,即经血传播病毒。但TTV的致病性还有待于进一步明确。
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吴成胜 主任医师

山东第一医科大学第二附属医院 肝病诊疗中心

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