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吴鸣 三甲
吴鸣 主任医师
北京协和医院 妇科

子宫内膜癌的治疗


 

子宫内膜癌是最常见的妇科恶性肿瘤之一,约占妇女所患癌症的6%。由于患者在较早期时即出现了症状,所以多数可以通过内膜的活检得以诊断,应该说绝大多数的子宫内膜癌是可以得到早期诊断和早期治疗的。尽管有些研究报道了宫颈的细胞学检查可以用来筛查子宫内膜癌,但是目前认为这种方法很难成为有效、可靠的检查手段[1、2]。北京协和医院妇科吴鸣
研究发现长期、不适宜的雌激素应用常常伴有子宫内膜癌发生率上升[3、4],与之相反,在应用雌激素时加用孕激素,可以明显预防由于长期雌激素的应用所导致的子宫内膜癌发病危险的上升[5、6]。已经非常明确,乳腺癌的患者术后应用三苯氧胺治疗,可以使子宫内膜癌的发生率明显上升,这可能是由于三苯氧胺对内膜的雌激素作用所致。因此,在三苯氧胺的治疗期间需要定期进行妇科检查,尤其是通过阴道超声对子宫内膜的厚度进行监测,尤其是当患者出现不正常的阴道出血时[7-9]。
目前认为和子宫内膜癌的预后密切相关的因素主要包括细胞分化、肌层浸润、淋巴结转移、淋巴血管间隙受累、激素受体等因素,但就其生长以及扩散方式很大程度上是依赖于细胞分化,它们是互相关联的,分化好的肿瘤更加倾向于子宫内膜内的生长,而很少发生肌层浸润,很少发生淋巴结转移,很少累及淋巴血管间隙,通常受体水平有很好的表达;而分化较差的肿瘤则更易发生肌层浸润,更易伴有淋巴结受累和淋巴血管间隙受累,通常测不到激素受体的表达,更易发生远处转移[10、11]。一项早期的研究发现,如果肿瘤的细胞分化为1级,且仅仅累及子宫内膜,同时没有任何腹腔内转移的证据,淋巴结转移的机会通常不会超过5%;如果肿瘤的细胞分化为2级或3级时,同时肌层浸润深度少于肌层的1/2,且没有明确的腹腔内转移的证据,其盆腔淋巴结转移的机会为5%-9%,腹主动脉旁淋巴结的转移机会为4%;如果细胞分化为3级,同时伴有深肌层浸润,伴有/或不伴有腹腔内病变,其盆腔淋巴结转移率为20%-60%,腹主动脉旁淋巴结转移为10%-30%[12]。还需要特殊说明是既往多数的研究结果是建立在单因素分析基础上的,经过多因素分析发现最重要的预后因素是细胞分化[13-16]。
但是目前对于没有明确的宫外转移证据,而仅表现为腹腔细胞学阳性的患者,还没有足够的证据来预测其对预后的影响,同时,对于这种情况究竟应该如何治疗尚缺乏定论[17-20]。但是,这种情况至少预示着肿瘤转移已经开始。
一、子宫内膜癌的病理类型
子宫内膜癌最常见的病理类型是子宫内膜样癌,其中包含纤毛型、分泌型及乳头型子宫内膜腺癌,也包括传统的具有鳞状上皮分化的子宫内膜癌,即过去的子宫内膜腺棘癌和子宫内膜腺鳞癌,这一大类约占子宫内膜癌的75%~80%。
近年来随着妇产科病理学领域的进展,以及检查手段的进步,尤其是由于认识的深入,逐渐发现子宫内膜癌除以上的病理类型外,还存在一些特殊的类型,这些特殊类型的临床生物学行为与传统的子宫内膜癌,即子宫内膜样癌截然不同,如前者分化好、肌层浸润浅或少、不易侵犯淋巴血管间隙、多有孕激素受体的表达,对激素和化疗敏感,且易局限于子宫,预后较好;而这些特殊类型分化多较差,极易发生肌层浸润,较早地发生淋巴转移,即使病变仅局限于子宫,甚至局限于子宫内膜息肉内。本类极易发生淋巴血管间隙受累,由于缺乏孕激素受体,对激素不敏感,预后差,通常把这类子宫内膜癌称为非子宫内膜样癌。
在非子宫内膜样癌的特殊类型中,子宫乳头状浆液性癌(Uterine Papillary Serous Carcinoma, UPSC)较常见,约占整个子宫内膜癌的10%。在病理形态方面类似发生于卵巢、卵管的浆液性乳头状癌,细胞核异型性非常明显,并存在大量的核分裂。临床生物学行为十分恶劣,可以在病变仅局限于子宫内膜或内膜息肉时,50%~75%已经发生腹腔内或更远处的转移[23-25]。在一项对于局限于子宫内膜的UPSC的研究中发现,22%已存在颈管转移,5%有输卵管转移,10%有卵巢表面转移,25%的已经发生腹膜及大网膜转移。本病较易复发,Ⅰ期患者的复发率为31%~50%,平均复发时间为38个月,且复发部位46%在腹腔。 本病预后差,据报道本病Ⅰ、Ⅱ期患者5年存活率为35%~50%,Ⅲ、Ⅳ期5年存活率为0~15%[25、26]。
另外,子宫内膜透明细胞癌是这种特殊类型中第二常见的,约占子宫内膜癌的2%~5%左右,其病变在形态上类似发生于卵巢和阴道的透明细胞癌, 这种病例临床上不太常见,但却极易发生深肌层浸润、血管间隙受累[27],除病变局限于内膜时预后与子宫内膜样癌相仿外,其余期别均较内膜样癌明显恶劣,甚至预后远比UPSC还差[13、28]。
子宫内膜鳞状上皮癌罕见,报道也较少,本病占子宫内膜癌的近1%,此类型的子宫内膜癌预后也不良,Ⅰ期的患者生存率约为36%[29]。

二、子宫内膜癌的分期体系
1971年由国际妇产科联盟(FIGO)颁布的子宫内膜癌分期系统是临床分期,分期的依据是根据临床检查及辅助检查的结果来订的,尤其是分段诊刮。目前这个分期体系已经很少应用。但是对于那些不适合手术的病例,仍然适用。
目前在国内外广泛被同道们所使用的分期体系是由FIGO的癌症委员会于1988年10月推荐使用子宫内膜癌的手术-病理分期系统[30、31],见下表。
子宫内膜癌的手术-病理分期
 
期别 肿瘤范围   
I   期    
I a (G1,2,3) 病变局限于子宫内膜   
I b (G1,2,3) 病变浸润<1/2肌层   
I c (G1,2,3) 病变浸润>1/2肌层   
II 期    
IIa (G1,2,3) 病变只浸润到宫颈腺体   
IIb (G1,2,3) 病变浸及宫颈间质   
III 期    
IIIa (G1,2,3) 病变侵犯子宫浆膜和(或)附件和(或)腹腔细胞学阳性   
IIIb (G1,2,3) 阴道转移   
IIIc (G1,2,3) 转移至盆腔和(或)腹主动脉旁淋巴结   
IV期    
IVa (G1,2,3) 病变累及膀胱和(或)肠粘膜   
IVb (G1,2,3) 远处转移包括腹腔外和(或)腹股沟淋巴结 
                     注:组织病理学分级根据以下标准来划分:
G1:非鳞状或非桑葚状实性生长类型≤5%;
                      G2:非鳞状或非桑葚状实性生长类型为6%~50%;
                      G3:非鳞状或非桑葚状实性生长类型 >50%。

FIGO的癌症委员会对于新的分期有几点说明:1. 由于子宫内膜癌现已采用手术分期,以前使用的分段诊刮以区分Ⅰ期或Ⅱ 期的方法不再使用;2、少数患者首选放疗,仍使用1971年FIGO通过的临床分期,但应注明;3、肌层厚度应和癌瘤浸润的深度同时测量。有关病理分级的也应注意:1、细胞核呈明显的非典型性,病理分级时应提高一级;2、对浆液性腺癌、透明细胞癌和鳞状细胞癌细胞核的分级更重要;3、伴有鳞状上皮化的腺癌,按腺体成分中细胞核的分级定级。
三、子宫内膜癌的手术治疗
手术治疗是子宫内膜癌治疗的根本,是首选的治疗手段。
由于子宫内膜癌在病理学方面分为子宫内膜样癌和非子宫内膜样癌,而且两者在生物学行为方面完全不同,因此目前主张对于不同类型的子宫内膜癌采用不同的手术方式。
(一)子宫内膜样癌的手术方式
手术的目的在于进行全面的手术-病理分期,并同时切除子宫及癌肿有可能转移或已有转移的病灶。
手术治疗的方法有三种选择。
1、全面分期手术:是目前国内外应用最广泛的术式,手术范围包括全子宫切除、双附件切除、盆腹腔冲洗液细胞学检查、盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除(或活检)。由于子宫内膜癌生长较慢,可有相当长的时间内局限于子宫,如果没有肌层浸润或肌层浸润深度未达到肌层的1/2,而且组织学分级为G1,这样的情况发生淋巴结转移的机会<5%[12],许多同道认为对于没有手术条件或病人的情况不允许时可以不行淋巴结的切除;卵巢的去留目前仍然有争议,许多作者认为对于那些年轻的、组织学分化好的、不伴有深肌层浸润的,在充分的知情情况下,可以尝试保留一侧或双侧卵巢。但是如果手术时发现肿瘤已经超出了子宫的范围或细胞学阳性时,网膜也应同时进行切除。
目前进行全面分期手术可以采用经典的开腹手术方式和目前国内外广泛采用的腹腔镜手术。前者的优点在于暴露充分,除可以获得较好的视野的同时,还可以进行触摸,对于手术中发现的特殊情况及时处理,尤其是对于手术并发症的处理更加有效;而后者主要的优点就是创伤较小,病人术后恢复快,完全有可能在不久的将来取代开腹手术。
2、次广泛式子宫切除或称扩大的全子宫切除:由于看到常规子宫切除术后阴道残端复发率较高,乃试图将手术范围扩大,这种手术不包括盆腔淋巴切除,术时将子宫动脉在输尿管外侧切断结扎,然后将输尿管向下游离5~6cm长的一段,并将膀胱进一步下推,如此在切除子宫同时,可能切除一部分宫旁组织和约2cm长的阴道穹窿部分。这种手术与常规子宫切除相比,只稍延长手术时间,操作难度和创伤增加不多,术后形成输尿管瘘者极少,有助于减少术后复发率[32]。
3、广泛式子宫切除:手术范围包括子宫、全部宫旁组织、3~4cm长的阴道上段和盆腔淋巴结。这种手术一般用于细胞分化不好,肌层浸润较深或癌瘤已侵及子宫颈管及子宫外的病例。
目前对于子宫内膜癌的患者主要采用以上介绍的三种术式,但是后两种术式应用于子宫内膜癌的治疗至少有三十多年的历史了,而是希望通过手术来达到根治的目的。而后来随着放射技术的发展和化疗的广泛应用,对于子宫内膜癌的治疗逐渐向着采用综合治疗方法的方向发展。即目前对于子宫内膜样癌的治疗方法是首先进行全面的手术分期,术后根据病理的结果即有无高危因素决定是否给予辅助治疗,即化疗和/或放疗。
(二)非子宫内膜样癌的手术方式
之所以将非子宫内膜样癌单独从子宫内膜癌中分离出来是因为其生物学行为与卵巢上皮癌极其相似,同时许多研究也发现按照卵巢癌的治疗方式来治疗其效果明显优于按照传统的子宫内膜癌的治疗方法。
目前对于非子宫内膜样癌的手术方式主要包括全子宫双附件切除、大网膜切除、盆腔及腹主动脉旁淋巴结切除、阑尾切除,当然手术还应该包括腹水或盆腹腔冲洗液的细胞学检查,另外如果肿瘤已经明显的超出了子宫的范围应该施行类似卵巢癌的肿瘤细胞减灭术。当然手术后的化疗也是十分重要的,多数需要采用卵巢上皮癌的化疗方案。
如果肿瘤主要局限于子宫,没有明显的腹腔内转移,可以通过腹腔镜完成手术:但是如果已经存在明显的腹腔内转移时,剖腹手术更加明智,尤其是存在大网膜饼时。
四、子宫内膜癌的放射治疗
放射治疗是子宫内膜癌治疗的主要手段之一,主要有腔内和体外照射两种方法,术前与术后放疗之分。而对于那些由于某些原因无法手术的患者,也可以采用单纯放疗的方法来治疗[33]。
手术与放射合用可有术前宫腔内照射、术后阴道内照射、术前体外照射和术后体外照射等方式。目前由于对于子宫内膜癌采用手术病理分期,也就是说绝大多数患者需要手术分期,因此术前放疗日趋减少,更加应用广泛的是术后对于那些有不良预后因素的患者进行的辅助放疗。虽然放疗在子宫内膜癌的治疗中起着举足轻重的作用,却仍然给我们留下一些解释不了的难题。其中最有代表性的问题就是放射治疗可以明显减少手术后的局部复发,但却不能改善子宫内膜癌患者的生存;另外,放疗不能预防术后的远处复发,甚至有人提出放射治疗虽可以明显减少局部复发,却使得远处复发增加。因此,越来越多的学者提出综合治疗的治疗理念[34-36]。
五、子宫内膜癌的化疗
目前,应该说对于绝大多数的子宫内膜癌患者是无须化疗的,化疗主要是应用于那些特殊的病理类型、肿瘤组织分化较差、雌、孕激素受体的表达阴性者,或某些晚期或复发的患者。
对于子宫内膜样癌的化疗,单一药物治疗已经很少用,更多是采用联合化疗手段。虽然所用联合方案和剂量尚未统一,但其中最常用的药物是阿霉素(ADM)、环磷酰胺(CTX)、顺铂(DDP)或卡铂(CARBO)。最常用的化疗方案是PAC,并可以获得50%~60%的有效率[37]。有高危因素的子宫内膜癌较易发生盆腔外复发,而术后放射治疗的价值却是比较有限的,Burke等[38]对62例有高危因素的患者进行了前瞻性研究,术后给予PAC(DDP 50mg/m2、ADM50mg/m2、CTX500mg/m2)化疗,每4周一个疗程,共6程,结果发现化疗虽未能有效地阻止远处复发,但却使生存时间有一定的延长。Burke等[39]又尝试对33例晚期和/或复发的病例进行前瞻性研究,每4周用卡铂(360mg/m2)一次,其中13例获得完全缓解,并指出卡铂可以用于晚期或复发病例的姑息治疗,并具有较好的耐受性。另外,还有一些研究尝试利用紫杉醇/卡铂来化疗,取得了一定的疗效[40、41]。对于子宫内膜癌究竟该给予多少疗程的化疗,要根据患者病情、全身状况和术后是否放疗等确定,一般可应用3—6个疗程。晚期的患者其联合化疗方案,更多倾向于与孕激素类药物同时应用,但是是否这种联合优于单纯化疗,目前还尚难回答。
而对于非子宫内膜样癌的患者,应该说术后的化疗却是十分必要的,是手术后最重要的治疗措施,化疗方案主要采用类似卵巢癌的方案。
(四)孕激素治疗:
     用于子宫内膜癌治疗的激素类药物,二十世纪50年代开始,人工合成的高效孕激素类药物陆续问世,至60年代早期即有入应用于子宫内膜癌的治疗,并取得比较明显的疗效,定期采取子宫内膜做病理检查发现许多病例反应良好,以至从形态上已不能诊断为癌。肿瘤组织通常经过一个分化、成熟、萎缩的过程,最后消失。
临床上应用孕激素主要有以下几种情况:
1、 子宫内膜癌之癌前病变即子宫内膜不典型增生;
2、 不适宜接受标准的外科治疗者;
3、 晚期病例
4、 复发病例。
对于具体用药,则各执仁智之见。但用药时需要符合两个原则。第一剂量要大,每日的用量常须达到常规避孕剂量的十几倍;第二用药时间要长。至于剂量大到什么程度,应用多久才算足够,一直没有统一的意见。   
孕激素类药物大剂量应用于子宫内膜癌,有肯定之疗效,不少晚期或复发之病例经治疗后,肺、骨或腹腔内的病变完全消失,病情持续缓解,甚至生存多年没有复发迹象。目前的研究表明:约70%的病例可以获得主观症状之改善,30%~35%的患者有明显的客观疗效,20%持续缓解以至痊愈;用药一周后即开始发生组织学的变化,凡有效的病例,4~6周左右即应出现明显之治疗效应;癌组织分化好、生长慢者,一般疗效较好;肺和骨的转移性病变的疗效,一般比盆腔或腹腔复发好。
孕激素治疗子宫内膜癌虽然应用较为广泛,但尚难说已臻成熟。因为多数均集中于晚期或复发病例;而且又多是辅加用药,混杂因素很多,有时难以进行客观之评价。研究证明受体的有无直接关系到孕激素治疗的效果。一般认为受体阳性,孕激素治疗反应好;而受体阴性,则反应差[42]。

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