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肖侠明
肖侠明 主任医师
好大夫工作室 儿科

八、儿童中枢神经系统疾病药物治疗 (一) 热性惊厥,癫癎

八、儿童中枢神经系统疾病药物治疗

() 热性惊厥,癫癎(癫痫) 好大夫工作室儿科肖侠明

1. 热性惊厥(FS)分单纯性、复杂性,1>5,半年>3次称复发性热性抽搐。6岁后仍热性惊厥者称热性惊厥附加症(FS plus,FS+, GEFS+)。有10%的患儿一开始发病即表现为惊厥持续状态(惊厥时间超过10分钟),可发生惊厥后脑损伤。一旦发生热性惊厥立即用作用快的镇静剂止惊,诸如10%水合氯醛(chloral hydrate),10ml灌肠,或用地西泮(diazepam)0.3~0.5mg/Kg灌肠。地西泮肌注起效还不如灌肠快,当然静脉作用最快,2~3分钟即起止惊作用,但维持时间仅2小时~4小时。最好同时肌注苯巴比妥钠(sodium phenobarbital),10mg/(Kg.次)以维持镇静6小时~8小时。同时用退热药布洛芬10mg/(kg.)口服或塞肛共3天。病儿下次发热>38℃时,可再用3天,并加服地西泮2.5mg,每天2次共3天,有防止热性惊厥的效果。对复发性热性惊厥宜托吡酯25~50mg每晚睡前口服一年。一旦热性惊厥转为癫即应按癫正规治疗。

2. 癫癎: 国际抗癫癎联盟(ILAE,2005年)癫癎的定义:癫癎是一种具有产生多次癫发作的持久性倾向和具有神经生物、认知、心理及社会多种后果为特征的慢性脑性疾病。癫的确定要求至少有一次惊厥性或非惊厥性发作。癫癎发作分为局灶性与全(全性)癫癎发作两大类(7:3)。癫癎病因则分为继发性/症状性与特发性癫癎(7:3)两大类。癫癎的本质是大脑皮质3、4层神经元突然性、阵发性高波幅、高频率过度放电及向四周扩散,因而脑电图中出现样波,严重者临床发作。的原因是神经细胞膜离子通道障碍兴奋性和抑制性神经递质失衡。癫发作后3天~7天作脑电图,发现棘波(<70ms< span="">)、尖波(>70ms)、棘慢波,尖慢波、多棘慢波等癫样波,可确诊癫且可定侧、定位。棘慢波阴性不能排除诊断。癫发作有自发性、突发性、丛集性、阵发性、反复性、不规则性、难以预测性诸特点,而且发作频率和程度很不一致,因此要长期观察。对局灶性、偏侧性发作,伴有神经体征者,或伴有脑性瘫痪,智力低下小儿,应常规作脑CT/MRI以明确致灶和原发基础疾病,并帮助判断预后。脑CT对检出钙化灶优于MRI,但对脑细微结构的检出率不及脑MRI。癫癎诊断轴分发作现象,癫癎发作类型,癫癎综合症,病因及残障5个层次。

3. 的治疗

当首次无热惊厥后,应给地西泮静注或直肠给药,0.3~0.5mg/(Kg.),或水合氯醛灌肠,以立即止惊。待有2次(>24h)无热惊厥后即可诊断为癫,并立即开始长期治疗。对初次发作而又脑电图正常者,或者脑电图虽有异常、但无癫癎遗传家族史者,可暂不治疗,但需密切观察,注意是否特发性癫癎。任何原因所致癫癎持续状态;或第一次发作表现明确,检出棘慢波者,均可开始抗癫癎正规治疗。癫癎治疗手段虽有不断变化,药物治疗仍是最常采用的治疗方法。癫癎只要早期诊断,早期治疗,彻底治疗,大多能完全控制发作(临床痊愈);反之若延误诊治,用药不当,则可能给病儿带来痛苦,甚至发生意外。抗癫癎药物AEDs用药特点AEDs选择及其剂量的掌握要严格,特别强调合理用药的重要性。治疗要平疗效与安全性,既要观察疗效,争取达到最佳效果,治愈疾病,又要注意安全性,尽量避免ADRs

AEDs主要作用机制是抑制电压门控依赖性钠通道(PHT、VPA、CBZ、TPM、LTG、FBM、GBP);或抑制电压依赖性钙通道、减少钙内流(VPA、ESM);或增强GABA、介导的氯内流(PB、BNDs、TPM)。VPA可增加脑和脑脊液中GABA水平。LEV:可选择性与中枢突触囊泡-SV2A结合,具抑制点燃效应;LEV可选择性地抑制N型钙离子通道,负性变调节剂兴奋γ氨基丁酸(GABA)甘氨酸(Gly)抑制性神经递质的癫抑制作用

理想的新型AEDs优质、高效、速效,具线性药代动力学,肝脏易解毒,不酶诱导、不酶抑制,肾脏易排泄,肝肾双向作用;血药浓度稳定,不需要血药浓度监测/治疗药物监测(TDM);有广谱抗癫癎发作;安全、耐受性好,AEDs不良反应(ADRs);使用方便,价格合理,性价比(E/C)高。左乙拉西坦接近于理想的AEDs,94所有新型AEDs抗癫痫药物中最成功是LEV,目前看来似乎可挑战丙戊酸和卡马西平作为一线治疗

开始治疗应根据发作类型选择一种最合适的AEDs应持单药治疗原则。为患者选择最佳的第一个AEDs至关重要,剂量从小剂量到大剂量(特别是托吡酯、拉莫三嗪),服药后一般发作程度和频率先好转,然后停止发作。如此坚持最小有效量服药2年~3年(难治性癫癎服药3年~5年),如不再发作,才能逐渐减量(每3月减25%量)1年后完全停药,难治性癫癎逐渐减量2年后完全停药服药。如中间又发作要从这次发作重新计算2年~3年无发作期。选择最佳的第一个单药治疗,50%的患者能有效控制癫癎发作;30%的患者不能有效控制癫癎发作(发作频率×6),需更换另一种药物控制癫癎。如单药>3月~6月不能有效控制癫癎发作,则考虑用另一种单药治疗。当第二种药已经达到足够的治疗剂量时,第一种药才能缓慢撤药,二药重叠>1月~2,>5.5 T1/2。者两

(1) 治疗的目的: 是完全控制发作,一次也不发作(seizure-free)同时不出现明显药物不良反应(ADRs),生活质量好。AEDs保留率一,AEDs停药后复发率20%30%,服药依从性差者复发率更高(>35%)。治疗仍以完全控制癫癎发作为主,目前还不能完全治愈癫癎,也不能阻止癫癎遗传。

(2) 发作类型及癫综合征与选药 

1) 局灶性发作:首选卡马西平奥卡西平,或选左乙拉西坦托吡酯丙戊酸钠()拉莫三嗪

2) 全面强直阵挛发作:首选丙戊酸钠,或选左乙拉西坦,拉莫三嗪,托吡酯。不应用乙琥胺(否则加重)

3) 失神发作:首选丙戊酸钠,或选拉莫三嗪、乙琥胺。不应用苯妥英钠、苯巴比妥、卡马西平、奥卡西平加巴喷丁、氨己烯酸(否则加重)。

4) 肌阵挛发作:首选丙戊酸,或选左乙拉西坦、托吡酯、氯硝西泮。不应选苯妥英钠、卡马西平、奥卡西平、拉莫三嗪、氨己烯酸、加巴喷丁、地西泮(否则加重)。

5) 大田原综合征、婴儿痉挛及Lennox-Gastaut综合征:首选左乙拉西坦托吡酯,或氯硝西泮丙戊酸钠、拉莫三嗪

对各型癫癎发作均有效的广谱抗癫癎药(AEDs),首先是丙戊酸钠,其次是左乙拉西坦、托吡酯及拉莫三嗪。单药治疗65%有效,另外35%需两药治疗,这样10%有效,25%两者治疗仍无效而需多药治疗,然而仍有10%还是无效,此时可试用2线新药,这样85%有效,余15%需外科手术治疗(50%有效)。另外,首选单药治疗50%有效,2选单药治疗15%(8%17%)有效,3选单药治疗2%5%有效。故而为患者选择的第一个药物至关重要,新型AEDs疗效稍好,ADRs小,主要优势是可以提高患者生活质量。

(3) 疗效判断 无发作=至少3个干预前无发作期或是12个月,取较长的那个时间。服药后第一次发作时间,6个月(24周),12个月(48周),5年无发作(seizure-free),缓解12个月癫癎无发作=发作缓解。1,2,3年保留率。服药后发作次数减少50%表明有效,减少75%表明显效,减少100%表明发作完全控制,发作减少不足50%表明无效,可改药或添加治疗。治疗失败=未能实现无发作。

(4) 难治性癫癎,难治性癫癎的治疗 

癫癎有慢性反复发作的特点,20%(15%25%)的癫癎病人经2种~3种AEDs正规治疗2年以上,仍每月发作1次以上,可归为难治性(或顽固性)癫癎。有下列病况者易发生难治性癫癎,诸如年龄小发病于2岁以下,有频繁全身性发作尤其婴儿痉挛发作,失张力发作,有脑损伤基础疾病或脑结构畸形(如灰质异位,小头畸形),颞叶癫癎,癫癎性脑病(如大田原综合征,IS,LGS),或为特殊癫癎综合征(Rasmussen综合征);伴有智力低下,脑性瘫痪者,脑电图明显不对称、不同步性异常,且长期无好转者,多药耐药(MDR)以及有心理,行为障碍,生活质量低下等。为改善预后应尽量设法治疗,特别是病因治疗。患者癫发作长期不能控制的原因有:没有按癫发作类型选药;用量不够;多药联用,急于多药联用;治疗不专一,药物更换繁;停药太快;不规律服药;有部分癫患者因为有先天脑发育异常、后天脑软化;或者有遗传因素难治性耐药性癫的发生过程较复杂,涉及不规律服药,遗传因素多个环节。耐药基因也是造成耐药性长期不能控制的原因。

难治性癫癎多药治疗:应根据临床诊疗指南,发作类型和癫综合征,个体化地正确选择抗癫药。先选用正确的抗癫痫药单药治疗,二种疗效不佳时,二药联用。如一线2种(~3种)单药3个月~6个月治疗无效,须加用另1种~2种抗癫癎药,以不超过3种为宜。一、二线药已有十余种,要科学地、艺术性地、个别体地联合用药。从小剂量开始逐渐增加至维持量,同时又要注意药物之间、AEDs之间的相互作用,发作控制不理想时,系统监测血药浓度和药物不良反应指导治疗。首选作用机制抗癫癎药联合用药,如卡马西平、托吡酯、拉莫三嗪加用丙戌酸、左乙拉西坦。局灶性癫癎可CBZ与TPM或VPA,LEV联合用药。全面性癫癎可VPA与LTG联合用药。选作用机制相同抗癫癎药联用(如CBZOXC,CBZLTG)。一般肝酶抑制剂(如VPA)可与肝酶诱导剂(PHT,CBZ,OXC,TPM,PB,DZP)联用。不酶诱导、不酶抑制的AEDsLTG,VGP, FLM,CLB,TGB,GBP,LEV,ZNS,可联合用药。仍无效时还可加用钙离子通道阻滞剂,氟桂利嗪(flunarizine,5mg/)尼莫地平(nimodipine,30mg/),或PGP抑制剂:维拉帕米(verapamil),甚至加碳酸酐酶抑制剂如乙酰唑胺(acetazolamide,0.25 g/,1025 mg/(kg.d)。

(5) 婴儿痉挛(West syndrone):癫癎性脑病首选左乙拉西坦加托吡酯(起始剂量0.5~1mg/(kg,d),每3天~7天增加0.5~1mg/(kg,d),至10mg/(kg.d),特殊病例还可用到20 mg/(kg.d)。同时用皮质素(corticotrophin,ACTH)25~50mg和维生素B6 50 mg/(kg.d)溶于葡萄糖液100~200ml中静滴,14天~28天疗程,半数短期可止惊。以后每天口服泼尼松2 mg/(kg.d) 2周以后渐减量、共6周疗程。结节性硬化伴婴儿痉挛适宜用氨己烯酸。此外还需防治癫癎后脑损伤。

(6) 癫癎持续状态的治疗 

对持续发作超过10min或连续23次发作中间神志不恢复的癫癎持续状态,首选作用快而持久的劳拉西泮(lorazepam,LZP)静注。首剂0.10.2 mg/Kg,以后0.05 mg/kg.次(1μ/kg/min 或0.10.4mg/kg.h)90%均有效。无药可代以咪哒唑仑(midazolam,MDZ)静注或肌注,剂量同上。或用地西泮(DZP,0.5 mg/kg,IV)苯巴比妥钠(Na PB,10 mg/kg,IV)。无效还可用氯硝西泮(剂量同上),或者丙戊酸钠(1525 mg/kg..次,以后1mg/Kg.h)。或托吡酯10 mg/kg.次,1,5 mg/kg.次,210%葡萄糖,维生素B1(硫胺素,thiamine,100mg),静注(i.v.drip)。无效也可用苯妥英钠(PHT),磷苯妥英(fosphenytoin),10mg20 mg/kg.次,静注;50mg/min,不能肌注)。 乃至静注

巴比妥barbiturates)同类药:①硫喷妥钠(natrium thiopental,4 mg/kg.次,35mg/(kg.h),起效快,作用时间15min30 min。②异戊巴比妥amobarbital,2mg/kg·次),静注作用快(15 min),维持作用3h4h,异戊巴比妥还用于Wada试验(一侧颈静脉内注射以帮助语言优势半球定侧)。③戊巴比妥钠matrium pentobarbital),首剂12mg/kg,以后1mg5mg/(kg.h),作用时间4h6h。④硫喷妥钠natrium thiopental,pentothal),520 mg/(kg.次),35mg/kg.h,静注。或利多卡因(lidocain,12 mg/(kg.次),3.5 mg/(kg.h),丙泊酚(异丙酚,propofol12 mg/kg,2mg/(kg.h),静注,它本身也可致惊。丙泊酚起效快、作用时间短。

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