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肖侠明
肖侠明 主任医师
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妊娠和癫痫

妊娠和癫痫

95  在妊娠期癫痫病人中,所有抗癫痫药都需要重新评价好大夫工作室儿科肖侠明

癫痫的最有争议的议题之一是如何恰当处理妊娠期癫痫病人及其后代。本节先讨论妊娠癫痫问题,下一节再讨论胎儿问题。

1)妊娠可引起癫痫吗?

仅偶有报导证实癫痫发作只发生在妊娠期(Teare, 1980)。通常除了妊娠神经系统合并症如脑静脉窦血栓形成以外,并不认为妊娠是癫痫的一个病因。

2)妊娠可加重癫痫吗?

有资料指出癫痫病人妊娠期间发作频率半数并无改变。也有研究显示另一半癫痫病人妊娠期发作加重多于发作好转(Schmidt et al., 1984; Bardy, 1987; Yerby, 1992)。妊娠期发作频率增加的主要因素似乎为病人服药依从性(Compliance)差,抗癫痫药物吸收或代谢发生了改变。1984Schmidt则强调妊娠期睡眠不好甚至睡眠剥夺(Sleep deprivation)是重要变异因素。

3)子痫能引起癫痫吗?

虽然有的癫痫发作发生于严重妊娠高血压综合征(子痫)时,但并无证据表明分娩和代谢障碍恢复期会引起持续发作。

4)妊娠期更常发生癫痫持续状态吗?

可幸的是,妊娠似乎不会增加癫痫持续状态的发生率(Schmidt, 1981; Bardy, 1987)。很显然妊娠期预防全身强直阵挛发作非常重要。

5)妊娠期怎样改变抗癫痫药的药理作用?

妊娠期抗癫痫药物的吸收、蛋白结合率、代谢及分布容积可不发生变化,或者有某些变化,变化之一是血药浓度下降,而于分娩后复常,因此唯一可靠方法是妊娠期和分娩后要多次监测血药浓度以维持控制发作。最近的一项研究发现妊娠对苯妥英钠药代动力学的影响大于对卡马西平的影响(Tomson et al., 1994)。

6)抗癫痫药物能改变出血倾向吗?

有证据显示服抗癫痫药物的孕妇其所生新生儿有出血加重倾向(见下一节)

7)妊娠期药物依从性问题有多常见?

根据Schmidt(1981)Schmidt等(1984年)的报告服药依从性差是妊娠期发作加重最可能的原因之一。在病情好转时如不强制服药,病人往往有依从性问题,通常孕妇紧张加重,害怕抗癫痫药物的可能致畸(teratogenic)作用,因而不规律服药。

8)医生一般应如何为妊娠癫痫患者制订治疗计划

总的来说,妊娠癫痫患者不应改变原有治疗方案,但要更严密监控无药物毒副作用的控制发作(Yerby, 1992)。对欲计划生育的癫痫妇女,医生应试着维持单药治疗(monotherapy),对非常轻的病人甚至可考虑完全停药。为了胎儿的利益,推荐孕妇每日口服叶酸1~5毫克Van Allen et al., 1993(以预防神经管缺陷)

另外特别推荐妊娠癫痫病人执行Montourist的如下修定建议(1979):

1)制定药物治疗方案

合理控制发作

减少副作用

减少药物种类,最好单药治疗

不要用三甲双酮(trimethadione)或丙戊酸

2)治疗方案不大改,但要

每月随访病人

每次随访时测血药浓度

发作明显加重时才改药

添加多种维生素和叶酸(译注:如善存或施尔康)

3)避免发生癫痫持续状态,通过

维持有效血药浓度

强调病人遵医嘱服药

4)避免分娩后发生药物不良反应(ADR),通过

缓慢减药

继续监测血药浓度至分娩后2~3周。

96  如果母亲患癫痫,胎儿畸形的可能性高于一般人群

关于如何对待妊娠癫痫病人的胎儿,存在意见分歧,回答不一。主要问题是:

1癫痫是遗传的吗?

回答是。某些全身性癫痫是遗传的,例如失神癫痫、少年肌阵挛癫痫、原发性强直阵挛性发作等。在大部分癫痫综合征中,特别是部分性发作者,遗传起有限作用。癫痫妇女生孩子首先无可指责,然而有足够证据表明劝阻妊娠是非常重要的。据推测对癫痫的遗传而言,父亲起的遗传作用与母亲一样大。遗传因素对胎儿发生畸形的影响还不清楚,还难以区分出抗癫痫药物本身的可能作用。

2)抗癫痫药物的确可引起胎儿畸形吗?

癫痫药物在少部分妊娠中可引起胎儿畸形。通常胎儿畸形轻,少数重。在致畸抗癫痫药物中,苯妥英钠所致胎儿苯妥英钠综合征(FPS)有如下多种表现:(Hanson and Smith, 1975)。1)生长和行为缺陷::运动或精神缺陷-小头畸形(Microcephaly)生后生长发育缺陷

2)颅面畸形:鼻短、鼻梁塌;两眼距过远(Hypertelorism;低位耳、畸形耳;颈短、颈蹼

3)肢体畸形 指骨远端和指甲发育不良,指样拇指

以上这些畸形也可见于服其他抗癫痫药者。双酮类抗癫痫药例如三甲双酮、对甲双酮(Paramethadione)的胎儿畸形发生率较之其他抗癫痫药更高,因而应避免应用。1982Bjerkedal等,1983Robert and Rosa, 1992Lindhout et al 研究了丙戊酸致畸问题;1991Rosa研究了卡马西平致畸问题,认为虽然这两种药是妊娠癫痫的首选药,但必须仔细考虑其神经管缺陷(Meural tube defects, NTDs)发生率有增高,但还需进一步调查研究。癫痫病人怀孕后在各种药物中究意选哪一种好,应咨询产科专家。为此需按致畸性高低顺序,建立一个推荐用药表,危险性由高到低的是:三甲双酮丙戊酸卡马西平苯妥英钠苯巴比妥。1994Waters等则认为顺序应是苯巴比妥苯妥英钠卡马西平,而丙戊酸致畸的资料还不多。总之,这方面科学信息还很不足,以致还不能确切下任何结论。

3遗传或抗癫痫药哪个更可能致畸?

目前还无人能回答这个问题。癫痫妇女妊娠期不服抗癫痫药比服用抗癫痫药、发生胎儿畸形的机率显然低一些(Hanson and Buchler, 1982; Kaneko et al., 1992)。他们认为病人服药也就增加遗传因素。实际上无证据表明孕妇发作本身能增加胎儿畸形的发生率。

4)抗癫痫药对胎儿有直接毒性作用吗

所有抗癫痫药都能通过胎盘转运到胎儿而发生短期和长期药物效应。曾见孕妇服用镇静性抗癫痫药物引起胎儿发生呼吸抑制,但重者少。新生儿发生明显药物撤退症状者非常少见。药物对胎儿脑和生长发育的长期效应尚不了解,许多经验研究认为有毒性作用。抗癫痫药还可通过母乳运送给婴儿,但据报导并没有多少并发症发生,有的人推荐要减少母乳喂养(Kaneko et al., 1981)新生儿显然不会发生药物所致骨软化(Osteomalacia)及血生化指标异常(Christiansen et al. 1980)。有些人观察到癫痫父母所生子女的死产率、新生儿死亡率及新生儿黄疸率均有增加(Janz and Beck-Manmagetla, 1981)。

5癫痫父母所生子女胎儿畸形的整体危险是什么?

总而言之,目前已达成共识(Consensus),癫痫父母所生胎儿畸形的危险性要增加1~2倍,即由2%增加到4~6%,因此要进行危险性咨询。

6新生儿应如何处治

凡服抗癫痫药母亲所生新生儿于出生后必须立即注射维生素K1 1毫克,并每2~4小时监测血液凝血因子,如有异常需加注维生素K1直至正常(Montouris et al., 1979)。

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