儿童抽动障碍的病因及发病机制研究进展

抽动障碍(tic disorder，TD)是儿童期常见的一种慢性心理行为疾病，临床上可分为三种类型：短暂性抽动障碍、慢性运动或发声抽动障碍（CT）和发声与多种运动联合抽动障碍（Tourette’s syndrome，TS），其中以TS最为典型。目前，儿童TD的病因及发病机理仍不完全清楚，但多数学者认为该病可能是由多种因素，包括遗传因素、生物因素、心理和环境因素等在儿童生长发育过程中相互作用的综合结果。

1 遗传因素

大量研究表明，TS是一种具有明显遗传倾向的神经精神性疾病【1-2】。一般认为TS遗传方式为常染色体不完全显性遗传或多基因遗传，是由多个微效基因控制的具有复杂性状的遗传性疾病。男性多于女性，男性外显率高(近100％)，女性外显率较低(70％)。

1.1 家系和双生子研究 临床研究发现，TS具有明显的家族”集聚性”。通过家系调查发现，10%～66%的TD患者存在阳性家庭史，在TS一级亲属中，TS和CT的患病率分别为10%～100%和7%～22%，明显高于普通人群【3】。在TSD的亲属中，其它精神疾病如强迫症（OCD）和注意缺陷多动障碍（ADHD）的患病率也明显增高。临床发现，大部分TD患者都共患各种精神疾病，单纯性TS只有10%～15%。50%以上的TS都共患OCD和ADHD等精神疾病，远大于普通人群，说明两者之间可能存在共同的遗传学基础^【1】。双生子研究发现，单卵双生子出现TS的同病一致率为75%～9O%，当诊断扩展至所有形式的抽动时达100%，而双卵双生子的同病一致率仅为8%～23%。

1.2染色体研究 最近，抽动障碍国际遗传联盟(TSAICG)进行一项大样本TS基因连锁分析，共有238个核心家庭，18家庭是个多世同堂，2040名个体。结果发现染色体2p23.2、1p、3p、5p和6p在多代之间存在连锁相关，每个家庭在染色体2都有阳性链接信号【1】。另有研究发现TS患儿染色体2p，4q34-35，5q-35，7q22-q31，8q13-q22，l1q23，13q3l，17q25，l8q22上也存在遗传异质性【3】。遗传连锁分析虽然鉴定得到一些与TS连锁的染色体区域，也发现一些染色体畸变，但这些连锁之间缺乏重复性，这些区域中可能的易感基因与TS的关联还尚待进一步研究。

1.3 候选基因研究 TD与神经递质系统紊乱存在密切联系，许多多巴胺系统和5-羟色胺能系统的相关基因曾成为TD的候选基因【2，4】，如多巴胺受体家族(DRD1-DRD5)、多巴胺转运蛋白(DAT)、去甲肾上腺素能基因 (ADRA2a, ADRA2C)、去甲肾上腺素转运蛋白(NET)、酪氨酸-β-羟化酶、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)、单胺氧化酶(MAO)、多巴胺-β-羟化酶、5-羟色胺受体家族等。研究显示，DRD4、MAOA的多态性可能增加TS的患病风险，DAT基因的Dde I多态、5-羟色胺受体HTR2C基因(C-759T，G-697C)多态与TS存在关联。近来有报道SAP90/PSD95相关蛋白3(SAPAP3/DLGAP3)是神经节后连接蛋白，在纹状体谷氨酸能神经节明显高表达，被认为是TS一个新的候选基因【5】。曾有报道13号染色体SLIT和NTRK样蛋白家族成员1（SLITRKI)基因可能是TS的致病基因，现已排除。其他神经递质的候选基因并未发现阳性结果。此外，一些神经发育相关基因，如脑源性神经营养因子、线粒体内膜肽酶-2样蛋白、神经连接蛋白基因家族的研究并未发现与TS的关联。

尽管对TD的遗传学研究取得了一定的进展，但目前TD的遗传方式仍不清楚，也无明确的致病基因，尚需进一步的研究【1，6】。

2 神经生化因素

抽动障碍的发病可能涉及多个神经系统和不同的神经递质【7】，包括中枢多巴胺能、去甲肾上腺素能、5-羟色胺能、¡-氨基丁酸能及阿片系统等，这些神经网络中的某个或某些环节出现障碍，则神经递质平衡发生紊乱，从而出现神经功能障碍。

3.1 中枢多巴胺（DA）许多研究认为，大脑基底神经节及边缘系统的皮质DA系统功能紊乱,可能是TS的主要发病机制【8】。有学者认为本病是由于纹状体DA活动过度或突触后DA受体超敏感所致。临床发现TS患儿脑脊液中DA主要代谢产物高香草酸(HAV)量降低，DA拮抗剂氟哌啶醇、哌咪清等能抑制抽动；而增加中枢DA活性的药物利他林、苯丙胺和可卡因等可加重抽动症状，提示抽动可能与DA系统异常有关。有学者发现TS患者在运动皮质、前扣带回及背中侧丘脑等部位DA结合率较正常对照组低。有学者发现，TS患儿大脑内具有转运DA功能的单胺转运蛋白2在纹状体处信号异常增强,为TS的DA功能紊乱学说提供了有力证据。然而，临床上部分TS病例对抗精神病药无反应，而中枢兴奋剂却使其症状改善，对TD成因的中枢DA系统亢进学说提出了挑战。

3.2 去甲肾上腺素（NE）肾上腺素能系统功能的亢进在TS发病中也有重要作用。临床发现，NE能受体激动剂可乐定和胍法辛等可以缓解TS症状，这些药物可减少中枢NE的释放，同时减低多巴胺系统活性。有学者发现应激情况下抽动症状加重，脑脊液中NE的代谢产物3-甲氨基-4-羟基苯乙二醇(MHPG)水平增高，而降低中枢NE的药物苯胺咪唑啉能改善抽动症状。

3.3 5-羟色胺（5-HT）有学者认为5-HT的功能低下也与TS有关。临床发现5-HT再摄取抑制剂对4O%的TS患者有效。OCD的发病机制与5-羟色胺能系统功能低下有关，而TS常常共患OCD，因此推测TS和OCD的发病机制是相似的。

此外,还有报道TD发病与g-氨基丁酸(GABA)、脑啡肽、兴奋性氨基酸、性激素等的功能失调有一定关系【9】。

3 神经解剖因素

近年来，人们借助先进的影像学检查方法，许多研究发现许多TD患儿存在着中枢神经系统发育缺陷和解剖异常，病变主要在基底节、额叶皮层和边缘系统等部位【4，7】。

3.1 解剖异常 很多TD患儿都存在基底神经节异常，基底神经节病变可能为TD发病的原因之一，也可能是多种其他精神疾病，如OCD和ADHD等发病的病理解剖基础。【4】。有学者对TS患儿丘脑及苍白球等深部脑组织进行电刺激，有一定治疗效果,提示患儿存在基底节病变。通过磁共振（MR）研究发现，TS患儿尾状核、苍白球等体积减小【10】，苍白球内部神经元总数增加，而苍白球外部和尾状核内却减少；苍白球内部微清结合蛋白阳性的神经元减少【10】。

Plessen等研究发现，TS患儿的脑总体积小于正常儿童，前额叶和顶叶皮质相对较小【11】，且额叶灰质部分正常的不对称性(左>右)增加，右侧额叶中白质成分增加，左侧额叶深部白质体积变小。有学者发现TS患儿中层及外侧前运动皮质、前扣带回皮质、背外侧额前皮质以及下壁侧皮质等部位异常。Miller等【12】发现TS患儿还存在胼胝体、海马、丘脑的发育异常。

3.4 功能异常 功能影像学研究显示TS的基底节神经元活性降低，前额叶、顶叶、颞叶的活性增加。正电子发射断层扫描(PET)显示TS患者双侧基底节、额叶皮质和颞叶的糖代谢率较正常组明显升高。有学者采用SPECT研究发现，TS患儿左侧尾状核、扣带回、右侧小脑及左侧前额叶背外侧等区域脑血流灌注值显著低于对照组，发声抽动症状的严重程度和中小脑、右侧前额叶背外侧及左侧前额叶背外侧区的血流量呈正相关【11】。

Marsh等【13】研究显示，随着年龄的增长，正常对照组腹侧、中间额前皮质的活动逐渐减弱，右下侧额前皮质的功能活动逐渐增强，右下侧额前皮质的活动逐渐增强，但TS患者组并未发现此规律。TS患儿在Stroop任务中较差的表现与额叶纹状体区域(包括下侧额前皮质、额中回、背侧额前皮质、豆状核以及丘脑区域)的活动增多有关。李秀丽等【14】采用弥散张量成像(DTI)方法，发现TS患儿左侧苍白球和双侧丘脑的各向异性分数(FA)降低，双侧尾状核、壳核和丘脑表观弥散系数(ADC)值增高,提示在TS患儿基底节存在微结构异常，与TS患者症状的严重程度相关。

由于各学者的研究方法不完全相同，因此研究结果也不完全一致。但目前TD的神经解剖与功能影像学的研究提示, TS的发病与基底神经节和前额皮质等部位的发育异常有关，病变以基底节为中心，大脑皮质-基底节-丘脑-皮层神经环路(CSTC)的结构及功能发生异常【7，10】。有学者认为TS行为运动异常与杏仁核一纹状体通路障碍有关，不自主发声可能是与扣带回、基底节及脑干不规律放电有关。

4 社会心理因素

近年来，社会心理因素与TD的关系越来越受人们的重视，社会心理因素在TD的发病中起了重要的作用。

4.1 人格因素 研究发现，TD患儿存在不同程度的个性异常，多为回避型和冲动型人格，行为问题发生率较高。艾森克人格量表(EPQ)调查表明，TD儿童的神经质和精神质T分高，而掩饰性T分偏低，表明TD儿童存在自控性差、易激惹、焦虑、抑郁和心理成熟度偏低等特点【15】。对外界刺激易反应过度，容易做冒险和新奇的事情。人格特点作为发病的中介因素，在TD的发病中可能具有一定的作用，可能是发病的危险因素。

4.2 情绪状态 人们发现精神创伤(家庭、社会)、精神压力过大(如学习压力、工作任务等)、情绪波动、疲劳与兴奋(如剧烈体育活动、长时间电脑游戏或看电视等)、过度惊吓等均可诱发或加重抽动【16-17】。

4.3 生活事件 有研究显示，周围有他人存在、接受教育、与抽动有关的对话等均对TD的表现具有一定的影响。在不同的教育活动中，课堂作业时抽动发生的频率最高，实验活动时频率最低，阅读简单材料时比阅读复杂材料时高。TD患者对外界的语言环境也存在不同反应，当TD患者接触到与TD相关的谈话内容时，其发声症状发生的频率增加。

4.4 周围环境 近年来调查发现, TD的发生与周围不良环境也有关【15，17】。①家庭不良环境，如不和谐、多冲突、少娱乐、亲密度低、少情感交流、父母离异、亲人亡故等。②家庭教育不良，如管教过严、过于挑剔、苛刻、高拒绝、多否定、过分干涉和要求超过实际水平等。③学校不良环境，如老师要求过高、过于严格、同学嘲笑、与同学争执等，有时考试和课堂提问也会加重抽动的症状。

社会心理和环境因素对TD作用的具体机制还不清楚，可能通过影响神经化学和神经内分泌系统，增加下丘脑-垂体-肾上腺轴和脑脊液中压力相关激素水平，提高运动皮质的兴奋性，从而引起抽动的发生。

5 神经免疫因素

近年来，有关免疫因素与TS关系的研究越来越多，据报道约20%～35%的TD发病与感染后自身免疫损害有关，其中约l0%与A组β溶血性链球菌(GABHS)感染有关素。

据报道，链球菌感染可引起相关性儿科自身免疫性神经精神疾病(PANDAS)，可能与抗神经元抗体介导的中枢神经功能紊乱有关，被认为是TD的一个独特亚型。有学者发现TD患儿血清中抗链球菌Ml2和M19蛋白抗体滴度明显增加，而链球菌M蛋白是GABHS的主要毒力因素，能与包括大脑组织在内的人体组织抗原决定簇发生免疫交叉反应，结果增加了酪氨酸羟化酶活性，使神经元突触释放多巴胺增加【18】。有学者发现在TS患者血清中抗链球菌抗体和抗基底神经节抗体(ABGA)增高【19】,如果将该血清输入实验大鼠纹状体腹外侧后，大鼠口部刻板症状明显增加，进一步提示TS与免疫系统功能紊乱的相关性。不过，几乎所有人都有过GABHS感染史，但95%以上并不会出现抽动症状，提示TD发病过程中还存在着宿主自身的易患因素。

有研究发现，细胞免疫功能紊乱也可能与某些儿童易患TD有关【20】。TD患儿CD4⁺细胞、CD4⁺/CD8⁺比值和NK阳性细胞均较正常对照组明显降低，CD8⁺细胞较对照组明显升高，NK细胞降低，说明TD患儿存在以细胞免疫功能紊乱为主的免疫功能障碍。临床上予静注免疫球蛋白等免疫调节治疗,可以在一定程度上减轻抽动症状,进一步提示感染及免疫功能紊乱可能是TD发病的影响因素。

临床研究发现，经常患上呼吸道感染、喉咙痛、慢性扁桃体炎的病人易患抽TD，而TD患儿在发病前4～6周常有细菌或病毒感染史。另外，也有螺旋体、支原体、幽门螺杆菌、巨细胞病毒、疱疹病毒和HIV感染可引起TS的报道。感染因素与抽动的关系尚不清楚，可能各种病原体通过直接攻击或交叉免疫反应，引起相应的神经结构(如基底节和CSTC)损害，从而引起抽动。

6 其他因素

6.1 围生期异常 研究发现，TD病人中有围生期异常者较多，因此认为围生期因素也可能与TD的发病有关【4,8】。如早产、双胎、妊娠前3个月反应严重、孕母因素（情绪不良、吸烟、饮酒、喝咖啡、极低频磁场暴露等）、胎儿或新生儿疾病（宫内窒息、宫内感染、脐带绕颈、新生儿窒息、出生低体重、新生儿缺氧缺血性脑病和颅内出血等），这些因素容易导致胎儿或新生儿脑部受损，是发生TD的危险因素。

6.2 饮食 临床发现，TS的发病及加重与饮食也有一定关系【4,8】。食用含有咖啡因、精制糖、甜味剂成分的食品与TD的病情恶化存在着正相关关系，有报道食用色素、添加剂和饮料也可能加重抽动症状，可能这些食物中的某些成分消化吸收后，能与多巴胺能和5-羟色胺能系统相互作用，导致脑内神经递质的平衡失调。有报道经常进食西式快餐与膨化食品与抽动症状也有关，可能与这些食品中铅高有一定关系。不过，一般认为饮食因素在TD病因学中所起的作用不大，但对抽动的严重程度有一定影响。

6.3 药物 有报道长期、大剂量应用抗精神病药物或中枢兴奋剂可能导致TD，包括氯氮平、兴奋剂（利他林、苯丙胺、匹莫林）、抗癫痫药（卡马西平、苯妥英、拉莫三嗪）等，也有报道使用雄性激素、氨茶碱、可卡因、吗啡等可引起抽动。各种中毒（如黄蜂毒、贡中毒、一氧化碳中毒等）也可能引起抽动。

6.4 其他 TD患儿脑电图(EEG)异常率达到12.5%～66%，动态脑电图( AEEG )异常率可达5O%，多为非特异性表现。不少TD患儿有高热惊厥、头部外伤或颈椎损伤史。另外，还有报道血铅水平的升高、锌或铁缺乏也可能与TD有关。

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第二军医大学长征医院 徐通