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原创 徐勇教授:精神分裂症的精准医疗

徐勇 主任医师 山西医科大学第一医院 精神卫生科
2017-02-05 1702人已读
徐勇 主任医师
山西医科大学第一医院

徐勇教授:精神分裂症精准医疗
原创 2016-07-22 大话精神

本文发布已获徐勇教授授权

精准医疗在国内和国外的开展情况和涵盖内容略有不同,美国精准医疗的核心是个体化的基因组学,我国精准医学涵盖的内容除此之外还包括蛋白组、临床症状甚至中医理念等。让我们跟随山西医科大学第一医院徐勇教授的报告,一起来了解精神分裂症的精准医疗这些年有哪些进展。

一、精神分裂症的病理诊断
1、基因变异

近30年来,基因突变与精神分裂症之间的关系一直是精神医学领域的热门话题,目前为止业内已经达成了一些共识。DISC1便是其中之一,DISC1最早发现于一个苏格兰家族,该家族中第11号染色体异常异位的成员,容易出现精神分裂、抑郁症或双相障碍等。目前,关于该基因与精神分裂症关联的研究论文已发表了超过100篇,业内基本达成共识。而从中获得的基因研究思路也应用于其他精神疾病相关基因的研究。

另一个和精神分裂症有关的基因是SETD1A,流行病学研究发现,1%的精神分裂症病人携带SETD1A基因,这一基因的功能缺失突变较为罕见,这种突变使患精分裂症的风险提高35倍以上。该基因突变影响大脑中与神经元发育相关的蛋白酶的功能,从而导致精神分裂症的发生。这一基因的相关研究也已达成共识。

全基因组关联分析(GAWS)是近几年较为热门的研究。2004年,在哈佛医学院牵头的一项研究发现了精神分裂症相关的108个基因位点与精神分裂症相关,其中83个为新位点。而且此研究发现大量与精神分裂症相关的位点集中在与免疫相关的通道中,提示精神分裂症病人可能暗含一些免疫缺陷。

《NATURE》今年新报道了一项与补体C4基因多态性相关的研究。该研究证明,补体C4基因在大脑成熟期间,对于突触的修剪起重要作用。补体C4基因的异常可能引起大脑发育障碍,进而导致精神分裂症。

以上都是业内较为认可的精神分裂症相关基因,这些基因变异可以解释1%-2%精神分裂症的病因。它对于精准诊断的意义在于:如果在一个家族中发现这些缺陷基因,可以指导家族的优生优育,例如可以对携带缺陷基因的患儿进行早期流产。但是,1%的突变率远远不能解释如此多的精神分裂症病因,较低的突变率也影响到了这些发现在临床的应用和推广。因此,除了基因突变,基因表达的研究也是一个热门话题。

2、基因表达

前些年,国内外专家都做过与外周血基因表达相关的研究以区别症状基因表达。有研究发现,8个基因可以用于区分病人的症状,而且这种诊断方法的准确率高达80%~90%。随着技术的进步,也许在未来的某一天,通过外周血就可以诊断精神分裂症。当然,遗传学在外周血的表达尚存一定缺陷,如数据量大而繁杂,得出的结论特异性不足等。

美国印第安纳大学医学院开发了一种名为“聚类功能基因组学”的方法,通过多阶段临床样本验证,发现该方法通过基因分子的组合统计可以较好的预测幻觉和妄想,其临床灵敏度和特异性均超过70%,如果这个数字能超过75%,则具有极高的临床应用潜力。而在去年该小组发布的最新研究显示,通过11个基因可以预测精神分裂症和抑郁症病人的自杀行为,其准确度高达90.19%。众所周知,病人自杀是困扰精神科多年的难题,如果通过11个基因的研究能够控制病人自杀的行为,那么对于病房管理和精准诊断来说都是重大利好。

3、基因调控

国内一些学者也在这一领域做出了贡献。去年,北大六院发布了一项关于血液微小RNA的研究数据,发现130B和193A可以预测精神分裂症的诊断及疗效,微小RNA或将成为诊断精神分裂症的重要工具。徐勇教授参与的一项研究在世界上首次报道了miRNA-130b,miRNA-193a早发精神分裂症外周血中长链非编码RNA(LncRNA)的含量整体下降,其中的一些结果正在做进一步的追踪研究。

从分子层面诊断精神分裂症存在着一些不足,而脑影像与精神分裂症之间的关系则更为直观。随着技术的发展,活体脑组织的结构和功能观察已经成为可能。从脑结构看,无论是首发还是慢性精神分裂症病人,都存在关键脑区中的灰质减少、脑室扩大的现象。此外,慢性精神分裂症病人的白质纤维束也是异常的。除精神分裂病人的脑结构外,脑功能也是近年来研究的热点。2011年的一项研究通过对1000个正常大脑的观察,将大脑分为7个功能网络,这7个功能网络掌管不同的生理功能。而精神分裂症病人的4个脑网络(默认、执行、背侧注意、腹侧注意)都会发生功能紊乱。

从结构脑网络方面可以看到,精神分裂症病人的脑结构连接减少,尤其以大脑枕叶连接和前额叶连接问题最为明显,同时脑网络的总体效率下降。从功能脑网络方面看,前部连接功能降低而后部连接功能增强。

除了整体功能之外,精神分裂症相关症状的研究也取得了一定进展。

阳性症状方面:①许多学者做过大脑幻听的功能定位和大脑连接异常的观察,发现幻听病人大脑半球听觉语言区域静息状态下存在异常活动现象,同时还观察到默认网络(核心中枢脑区)异常;②还有学者做过幻视方面的研究,发现幻视和视觉丘脑皮质与皮层网络异常连接相关;③关于妄想的研究发现,颞叶和海马连接障碍是导致妄想的功能脑区。

对阴性症状脑功能的研究发现,纹状体与皮质连接的异常是导致阴性症状的脑影像因素。除了阳性和阴性症状,还有神经认知和社会认知方面的研究,在神经认知方面:①精神分裂症病人前额叶功能紊乱是导致神经功能中执行功能异常的核心;②工作记忆受损和额叶皮质激活降低相关,尤其与左侧海马和右侧前额叶背外侧活动减少相关;③精神分裂症病人普遍存在注意减退的表现,这可能与左侧前额叶背外侧异常相关;④右侧海马回反应时间障碍。精神分裂症病人还存在社会认知方面的问题,这方面的国内研究较少,中科院心理研究所研究发现精神分裂症病人的面部表情识别障碍是核心问题。精神分裂症病人对恐惧、紧张等负性情绪识别出现障碍,这可能是其后续产生妄想症状的精神病理基础。早期的脑电生理研究和近期功能核磁研究都证明了这一假设:精神分裂症病人的面部识别障碍,是其产生其他精神病症状的重要基础。

关于自杀的脑影像研究发现,左后扣带皮层左内侧前额叶皮层之间的连接减弱见于高自杀风险的精神分裂症病人。结合前面提到的可以从分子层面预测自杀,技术进步对病房管理来说颇有裨益。

当然,影像学也存在着自身缺陷,所以现在强调在诊断中应体现多层面生物学参数的整合。首先是基因和影像的整合,其次还有诱发电位和眼动轨迹追踪等一些生物学指标整合。一系列的整合对于诊断准确率的提高有很大帮助,这些领域的新突破,还将继续推动精神分裂症的诊断。

二、精神分裂症的早期识别
有些人可能会质疑各种复杂生物学技术的实际意义,因为即便不借助这些技术也可以做出诊断。事实是,我们现在的精神分裂症诊断,是不被生物学所认可的。所以我们才会花费这么多的精力来研究早期识别和生物组学分析。如果能从生物学角度有所突破,是不是有助于早期预测精神分裂症,是不是可以对精神分裂症的临床分型做更有意义的尝试?

众所周知,精神分裂症基因组学高危个体在一年追踪期转化为精神分裂症的比例极高,这也是我们精神研究的一个热点。在2015年的一篇报道中,以有严重思维障碍等典型阳性症状病人为研究对象,检测唾液皮质醇等生理指标可以预测识别出60%的精神分裂症的阳性转化人群。也有影像学研究发现,与正常对照组相比,有精神病转化风险的人群纹状体多巴胺合成增多。脑影像研究发现,大脑内侧颞叶体积较小,也是预测转化高危个体的重要生物学标记。

北美的一项样本量近40例的纵向追踪发现,从生化和分子指标看,有15种分子物质和化学物质可以用于区别转化精神病的高危和非高危人群,预测准确率为88%;使用其中6种核心物质的预测准确率为83%。从脑影像看,高危转化人群皮层灰质的厚度明显减少、颞叶体积明显减小。

三、精神分裂症的生物分型
这么多生物标记物,除了用于区分精神障碍,还有没有其他意义呢?当然有,那就是生物分型。DSM第五版取消了精神分裂症的四种传统分型,临床医生可能有这样的困惑,难道我们之前的临床分型有错吗?并不是,而是精神分裂症分型并没有达成一个明确的共识。而所有在生物学方面的研究,都希望能在未来的某一天能更好地对精神分裂症进行分型。

最新的一项研究利用分子组合将精神分裂症分为8种类型,包括幻觉妄想型,动机缺乏型,情绪思维不协调型等等。经过验证发现这8个分型较为稳定,具备独特的临床特征和预后结局。

除了分子分型,近几年的研究在影像学分型中亦有突破。如国外学者通过影像学手段将儿童多动症分为三个类型。又如,我们都知道通过量表来测评智力存在主观性方面的缺陷,国外一项研究以6-15岁的儿童为目标人群,通过功能核磁的方法可以区分高智商和低智商个体。

从某种角度来看,精神分裂症的既往分类是存在一些问题的,所以我们也希望能够用新的理念将精神分裂症重新分类,这是心理学中以脑为中心,再扩展到行为学的一种研究思路。也就是说,从过去的通过行为预测脑功能转变为通过对脑的研究来预测可能出现的行为。中科院心理所杨志教授提出了gRAICAR算法,2014年徐勇和杨志合作,研究了应用于早发精神分裂症的生物分型。将早发精神分裂症患儿和健康儿童顺序打乱,通过影像学很容易就将健康儿童区分出来。同时发现,颞下回和颞上回的网络又分为两大类:阳性症状突出的患儿颞下回和颞上回的网络存在异常,而阴性症状突出的个体不存在类似的网络。因此通过颞下回和颞上回的网络可以对精神分裂症进行分类。这一研究的特点是先通过技术分类再进行测评。

沿用这一思路,徐勇教授也进行了人格方面的相关研究:先通过脑影像将200名健康被试分为六大类,然后再进行人格量表测试,六大类脑特征分型与现有人格量表分型的一致性较好。这项研究意在先通过生物学内容进行人格解码,再运用心理特征进行解释。下一步徐勇教授计划在儿童中进行类似的实验,以研究脑影像特征能否进行人格划分。

专家简介
徐勇,医学博士,影像学博士后,教授,博士生导师,2012年教育部新世纪优秀人才支持计划入选者。从事精神卫生基础和临床工作17年,研究领域:生物精神病学。已先后主持国家自然科学基金3项,部省级课题5项。发表SCI论文48篇,一作和通讯作者18篇,包括在《Schizophrenia Bulletin》(Ⅰ区收录)、《Scientific Reports》等影响因子五分以上的期刊发表论文8篇。

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徐勇 主任医师

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