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治疗性乙肝疫苗

易建华 副主任医师 武汉协和医院 感染科
2009-07-08 5281人已读
易建华 副主任医师
武汉协和医院

什么是治疗性乙肝疫苗?

乙型肝炎病毒(HBV)携带者和慢性乙型肝炎是慢性HBV感染的两种临床表现。2002年流行病学调查,我国慢性HBV携带者约1.2亿,慢性乙型肝炎病例约3000万,其中部分慢性HBV感染者可进展为肝硬化或肝细胞癌。HBV感染已经成为严重的公共卫生问题,严重威胁着人类的健康。然而在治疗上,HBV携带者和慢性乙型肝炎都存在共同的、难以解决的问题:①肝内HBV长期存在并有不同程度的复制,目前抗病毒药物难以根除病毒;②绝大部分病人对HBV及其抗原呈免疫耐受状态,使肝内HBV免受免疫杀伤,从而有利于病毒在肝内持续存在并复制。因此,要想彻底清除感染者体内的HBV就要打破感染者对HBV的免疫耐受状态,重建机体对HBV的免疫力。为此,人们把治疗慢性HBV感染的希望寄托在治疗性乙肝疫苗上。那么,什么是治疗性乙肝疫苗呢?武汉协和医院感染科易建华

治疗性乙肝疫苗是指能打破慢性HBV感染者体内免疫耐受、重建或增强免疫应答的新型疫苗,通过激发HBV感染者体内产生中和性抗体和以细胞毒性T淋巴细胞应答为主的细胞免疫应答,达到清除肝细胞内乙肝病毒的目的。传统的乙肝疫苗仅用于没有感染HBV的人群,一般只有预防效果。而治疗性乙肝疫苗则用于已经感染HBV的人群,其长处正是“教会”人体免疫系统正确识别“敌人”,打破机体的免疫耐受状态,产生自身抗体及特异性免疫应答,杀伤甚至清除体内的乙肝病毒。

目前研究中的治疗性乙肝疫苗

曾被寄予厚望的“终极武器”治疗性乙肝疫苗20年来始终没能走出实验室,目前国际、国内都没有治疗性乙肝疫苗正式上市,当前国内治疗性乙肝疫苗的研发情况如下:

1.由复旦大学和北京生物制品研究所合作研发的乙肝抗原-抗体复合物疫苗“乙克”是其中之一。该疫苗是将HBV表面抗原与高效价乙肝免疫球蛋白按一定比例配制成抗原-抗体复合物,以用于慢性乙肝的治疗,属蛋白质疫苗。该项目由复旦大学闻玉梅院士领衔,在国内研究最为系统深入,迄今已近20年,目前正进行Ⅲ期临床试验。

2.由第三军医大学和重庆啤酒公司联合开发的治疗性乙肝疫苗是基于分子表位设计原理,通过模仿乙肝抗原的某些肽链合成的多肽生物制品,以诱导细胞产生抗体,属多肽疫苗。该项目由第三军医大学吴玉章教授领衔,目前也正在进行Ⅱ期临床试验。

此外,尚有广州空军医院张宜俊教授与深圳康泰生物合作研究的治疗性乙肝疫苗以及陈光明带领的科研协作组研究的治疗性DNA疫苗获得批准进行Ⅱ期临床研究。

上述已经进入临床试验的治疗性疫苗采用的是两条不同的研究路线:复旦大学研究的是一种由乙肝表面抗原和高效价乙肝免疫球蛋白组成的免疫复合物,这种疫苗可以激活人体免疫系统,从而清除病毒;第三军医大学则是用模拟抗原作为免疫原,克服免疫耐受,合成出能有效激活T细胞、产生免疫的多肽疫苗分子--其共同原理就是激活沉睡的免疫系统,对抗乙肝病毒。

治疗性乙肝疫苗能很快上市吗?

有媒体报道,国内有治疗性乙肝疫苗即将完成Ⅲ期临床试验,并于2008年8月之前获得新药证书。甚至有媒体渲染治疗性乙肝疫苗研究获得“重大突破”、即将上市,以至于HBV感染者以为可以通过注射治疗性乙肝疫苗一蹴而就、一劳永逸的解决慢性HBV感染的所有问题。这其实是对广大HBV感染者的误导,其背后恐怕还是市场利益。据不完全统计,我国HBV感染相关性疾病的治疗费用约9000亿/年,面对如此巨大的市场利益,投资者是肯定希望能从中渔利的。所以,不排除有投资者或上市公司市场炒作的可能。

应该说治疗性乙肝疫苗的研究是一个方向,如果把抗病毒药物和治疗性疫苗联合应用,有可能清除体内的乙肝病毒。可是至今没有一家能成功上市,也没有一家能拿出最终的临床试验结果。事实上,一些国际制药巨头如默克、葛兰素史克等就曾斥巨资投入治疗性乙肝疫苗的研究,但最终都知难而退,原因是看不到成功的希望。

进入临床试验就一定意味着最后成功吗?显然不是。即使Ⅲ期临床试验结束,也不意味着治疗性乙肝疫苗的成功,在药物研究史上,不乏新药在Ⅲ期临床试验中被淘汰的案例。目前Ⅲ期临床试验尚未结束、结果尚未公开,治疗性疫苗的疗效和安全性、是否存在威胁生命的严重副作用、疫苗剂量以及治疗的适应症即哪些HBV感染者适合治疗等均不得而知;此外,HBV感染者的个体差异、乙肝病毒变异、机体复杂的免疫应答以及治疗性疫苗与现有抗病毒治疗的关系等都可能会影响到治疗性疫苗的疗效。即使是闻玉梅院士,也对自己的研究评价十分谨慎。我们知道,目前的抗病毒治疗药物之所以不能彻底根除乙肝病毒,主要是因为其不能作用于HBV在肝细胞核内的复制模板--共价闭合环状DNA,治疗性乙肝疫苗同样不能作用于此。所以,现在就谈论其疗效,为时尚早。即使Ⅲ期临床试验顺利结束,治疗性疫苗还要经过注册申报、通过国家食品药品监督管理局新药评审等一系列步骤才能获得上市销售的资格。因此,很难精确估计上市时间。

目前我们能做什么?

目前对于广大的慢性乙肝患者来说,正确的选择应是在专科医生的指导下,制定规范的个体化抗病毒治疗方案,坚持抗病毒治疗以最大限度的抑制病毒复制,阻断肝硬化或肝细胞癌的发生。切勿盲目等待治疗性乙肝疫苗上市,延误治疗时机。即使治疗性乙肝疫苗研制成功并上市,也不可能代替抗病毒药物,更不应指望一支疫苗能解决HBV感染的所有问题。最好能与抗病毒药物结合,“双管齐下”以达到长期抑制或清除乙肝病毒的目的。

 

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易建华 副主任医师

武汉协和医院 感染科

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