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曾辉
曾辉 主任医师
武汉市第六医院 肿瘤科

NEJM:慢性淋巴细胞白血病(CLL)靶向药物总结

几十年来,慢性淋巴细胞白血病(CLL)的治疗主要依靠细胞毒性药物和抗CD20单抗。但在过去的五年里,靶向药物的出现彻底改变了CLL的治疗和预后,最近NEJM上的两篇研究分别报道了二代靶向药物acalabrutinib(BTK抑制剂)和venetoclax(BCL2抑制剂)治疗CLL的效果,均明显好于一代。武汉市第六医院肿瘤科曾辉

这些进展主要得益于基础研究,特别是对B细胞淋巴瘤发病机制中的生物学功能研究。新型Bruton酪氨酸激酶(BTK)是B细胞受体信号通路的组成部分,包括CLL在内的大多数B细胞肿瘤需要依靠BTK增殖和存活。

Ibrutinib

依鲁替尼(Ibrutinib)是一种口服(BTK)抑制剂, 该药通过与靶蛋白Btk活性位点半胱氨酸残基(Cys-481)选择性地共价结合, 不可逆性地抑制BTK, 从而有效地阻止肿瘤从B细胞迁移到适应于肿瘤生长环境的淋巴组织。依鲁替尼的开发成功也打破了共价抑制剂将带来更大毒副作用的神话。

 

和许多其他靶向药物一样,依鲁替尼也有脱靶效应——尽管有效,但副作用较大。依鲁替尼可抑制ITK激酶和TEC蛋白激酶,而抑制TEC蛋白激酶会影响血小板聚集,从而导致出血,这也是依鲁替尼的一个副作用,其他的副作用包括:皮疹、脂膜炎等。依鲁替尼虽好,但脱靶效应不可预测。

Acalabrutinib

新药Acalabrutinib是第二代新型BTK抑制剂,它能促进CLL患者体内持久的高应答率。与第一代BTK抑制剂不同的是,在NEJM中报道的临床研究数据显示,Acalabrutinib能够选择性地阻断BTK通路而不会破坏其他保持血小板和免疫功能的关键分子通路。因此避免或减少了与癌症治疗相关的某些不良反应。研究中没有发现患者用Acalabrutinib出现出血的情况,皮疹的发生率也较依鲁替尼低。

Venetoclax

BCL-2在淋巴细胞生物学中也起到很重要的作用,它能够抑制细胞凋亡。慢性淋巴细胞白血病细胞主要依赖BCL-2生存下去,而Navitoclax具有新型抗癌因子BH3模拟分子和BCL-2的类似结构和作用,可抑制相关蛋白BCL-X和BCL-W的产生,从而可诱发白血病细胞凋亡,达到治疗慢性淋巴细胞白血病的目的。Navitoclax一期临床试验显示:对50%的复发难治CLL有效果,但由于该药可抑制BCL-xL,患者出现了严重的血小板减少。


为了开发更有效、选择性更高的BCL-2抑制剂,研究人员对Navitoclax的结构进行了改造,从而发现了Venetoclax。Venetoclax对BCL-XL的抑制作用比Navitoclax小100倍。


NEJM报道的研究中116名CLL患者接受Venetoclax治疗,缓解率71%-79%,包括对氟达拉滨耐药或伴17p缺失或IGHV未突变的患者。试验中虽然有部分患者出现了肿瘤溶解综合征,但在调整后的剂量扩张组中未发生肿瘤溶解综合征。其他毒性反应包括轻微腹泻、上呼吸道感染、恶心和3/4级中性粒细胞减少症。

总结

第二代靶向药物Acalabrutinib和Venetoclax在CLL均显示了良好的疗效。BTK抑制剂可使患者持续缓解、改善预后,但几乎不能达到完全缓解,这表明BCR信号通路并不是所有CLL细胞存活的关键。同样地,虽然BCL-2在CLL细胞存活中起到关键作用,但用Venetoclax治疗的患者也很少能达完全缓解。体外研究已经证实两种药物具有协同作用,或许这两种药物组合能达到意想不到的效果,让我们拭目以待。

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