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曾辉
曾辉 主任医师
武汉市第六医院 肿瘤科

胃肠胰神经内分泌肿瘤内科诊治若干建议

胃肠胰神经内分泌肿瘤gastro-entero-pancreatic neuroendocrine turnor GEP-NET)是一组起源于神经外胚层,含神经内分泌颗粒的肿瘤。临床表现复杂多样,可无症状带瘤多年,可有消化道梗阻症状,或表现为腹痛、恶心和贫血等非特异性症状,对于典型的分泌型肿瘤,常表现为各种临床综合征。武汉市第六医院肿瘤科曾辉

大多数神经内分泌肿瘤neuroendocrinetumorNET)患者因缺乏特异性症状而延误诊断(平均延迟 3~10 ),增加了肿瘤转移的风险 [1-2]。临床医师应警惕 NET 的相关临床表现,发现线索、及时进行定性及定位诊断。

1. GEP-NET 临床表现

1.1 GEP-NET 的主要症状与临床特征

GEP-NET 分为无功能性和有功能性肿瘤,大多数 GEP-NET 无功能性肿瘤,临床可无症状多年,或表现为肿块所致压迫症状及肿瘤转移征象,尤其以肝转移多见功能性 GEP-NET 尤其是胰腺的 NET,临床可呈现特异性的综合征 [3-4]GEP-NET 主要症状及临床特征见表 1

1.2 不同 GEP-NET 有不同的临床表现,有下列情况临床应高度怀疑 GEP-NET[5]

1、促胃液素瘤(胃泌素瘤,gastrinorna):促胃液素瘤是来源于胰腺α1 细胞的肿瘤,是较为常见的 GEP-NET,高胃酸分泌状态是其首要临床表现。可表现为:

1. 消化性溃疡伴腹泻;

2. 顽固、多发、非典型部位的消化性溃疡,易复发;

3. 胃大部切除术后迅速复发的消化性溃疡;

4. 消化性溃疡常规药物治疗效果不佳;

5. 有异常粗大的胃黏膜皱襞、粗大的十二指肠和空肠皱襞;

6. 消化性溃疡伴其他内分泌瘤的临床表现;

7. 慢性腹泻,抑酸治疗有效;

8. 肝转移瘤伴消化性溃疡,无消化系原发性恶性肿瘤;

9. 有胃泌素

2、分化好的神经内分泌瘤(曾称类癌,carcinoid):是一组起源于胃肠道和其他器官嗜银细胞的新生物。主要表现为:

1. 腹部包块、长期体质量减轻、有腹泻病史;

2. 不能解释的间歇性腹泻、面部毛细血管扩张、阵发性潮红或气喘等类癌综合征表现;

3. 慢性低位不全肠梗阻伴便血,病程虽长,但一般情况尚可;

4. 小肠类癌患者大多有腹痛、小肠梗阻和肿瘤转移的表现,发生率约占类癌总数的 7%~28%[8]

3、胰岛素瘤(insulinoma):为胰岛β细胞瘤或β细胞增生造成胰岛素分泌过多,进而引起低血糖症的内分泌肿瘤,其胰岛素分泌不受低血糖抑制。清晨反复发生自发性低血糖,或低血糖发作于进餐延误、运动、劳累、发热等情况下;伴有昏迷或精神神经症状;给予葡萄糖后症状立即可缓解,即典型的 Whipple 三联征表现 [9]

4、胰高血糖素瘤(glucagonorna):为胰岛α细胞瘤,可分泌过量的胰高血糖素。表现为无家族史的糖尿病或糖耐量异常、坏死性游走性红斑,伴口舌炎等临床三联征者需考虑胰高血糖素瘤。皮肤病变可发生在该肿瘤诊断前数年(最长报道为 18 年),表现为区域性红斑,也可为脱屑性红色丘疹及斑疹。

5、血管活性肠肽(vasoactive intestinalpeptideVIP)瘤:为胰岛 D1 细胞的良性或恶性肿瘤。表现为:

1. 不明原因的慢性、反复发作性大量水样便,禁食 72 h 或用止泻剂无效,伴明显低钾血症;

2. 粪便无脓血或脂滴,粪便常规检查无异常;

3. 或呈现严重水泻、低钾及胃酸过少的 Verner-Morrison 综合征(亦称为 WDHH 综合征)。

6、生长抑素瘤(sornatostatinorna):来源于胰岛 D 细胞,有糖尿病、胆囊结石和脂肪泻三联症。进一步测定血生长抑素、胰岛素等可进行定性诊断。

7、其他消化道内分泌瘤 [10]

1. 促肾上腺皮质激素瘤。胰促肾上腺皮质激素瘤分泌促肾上腺皮质激素(adrenocorticotropic horrnoneACTH),引起库欣综合征(Cushing‘s syndrorne)。这种异位 ACTH 所致症状一般较严重,对化学疗法不敏感,侵袭性强,易转移。

2. 胰生长激素释放因子(growth horrnone-releasing factor GHRH)瘤。肢端肥大为其主要症状,若临床表现肢端肥大伴低血糖或伴高胃酸等,应考虑 GHRH 瘤合并胰岛素瘤或促胃液素瘤。

3. 分泌甲状旁腺激素相关肽瘤(parathyroid hormone related peptide turnorpTH-rP)。临床表现顽固性高钙血症而血清甲状旁腺激素正常或减低,需考虑其诊断,并进一步测定血清甲状旁腺激素相关肽及影像学检查。

2. GEP-NET 的诊断

GEP-NET 的诊断是基于临床症状、激素水平、各种影像学检查以及组织病理学证实。由于此类肿瘤临床表现多种多样,对于出现以上临床表现或疑似患者,应采取实验室检查、定位诊断的方法明确,确诊依靠活组织检查或手术组织病理检查 [11-12]

2.1 实验室检查

1、血清嗜铬粒蛋白(又称铬粒素,chrornogranin CgA GEP-NET 的通用指标,在所有 GEP-NET 中均有不同程度的升高,是一项很有价值的诊断和筛查指标。

Cg 为一族分泌性蛋白,广泛分布于正常神经内分泌细胞或肿瘤细胞的神经分泌颗粒内,用免疫组织化学染色或放射免疫分析法检测均显示 NET CgA 水平升高者占 90%~100%[13-14]。出现可疑的临床症状,又缺乏特异性综合征表现的患者,可首先检测血 CgA 水平。

目前已知的神经内分泌标志物有神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolaseNSE)、cg、突触素等,这些标志物大多用于肿瘤的免疫组织化学鉴定,能用作循环标志物的主要是 Cg。萎缩性胃炎和使用 PPI 均可导致 CgA 水平升高,必要时应给予胃镜检查、胃内 pH 监测或停用相关药物 [15]。此外,注意排除因肾功能不全及严重吸收不良综合征所致的 CgA 非特异性升高。

胰抑素(pancreastatin)是具有生物活性的 CgA 剪切片段,仅在转移性 GEP-NET 中才会升高,并且一些能造成 CgA 升高的混淆情况(例如使用 PPI、萎缩性胃炎等)不会对其造成影响。

胰多肽(pancreatic polypeptide)是正常胰腺的产物,但在许多 GEP-NET 中也会升高,因此在某些情况下特别是 CgA cg 另一亚型 CgB 均处于正常范围内时,胰多肽也可作为一个辅助性标志物 [16]

2、各种肽类激素如胰岛素、促胃液素等的测定主要用于功能性 GEP-NET 的诊断,对于出现各种临床综合征时应考虑相应激素的检测 [17](见表 1)。

对于可疑胰岛素瘤的患者,空腹血免疫反应性胰岛素水平升高是更直接的诊断证据,其数值往往 >25 mU/L。但由于外周血中的胰岛素受肿瘤分泌、代谢和其他脏器功能的影响,胰岛素水平有时可在正常范围内,如胰岛素水平与血糖不相称,测定 C 肽或前胰岛素将有助于诊断。除非发生转移,否则大多数胰岛素瘤 CgA 不升高。

促胃液素瘤患者中的促胃液素水平都高于正常值 150 ng/L,若促胃液素水平 >1000 ng/L 即可诊断为促胃液素瘤,但许多患者的促胃液素水平不会达到如此高的水平。其他可引起血促胃液素升高的情况包括萎缩性胃炎、长期抑酸剂(如 PPI)的使用、胃窦旷置、肾功能不全等。

因此在测定前 10~14 d 应谨慎地停用 PPI,而以 H2 受体阻滞剂(H2 receptorantagonistH2RA)作为替代治疗,但 H2RA 也应在测定前 48 h 停药,以免对结果造成干扰 [18]

空腹血浆 VIP 水平 >200 ng/L 对诊断 VIP 瘤具有重要意义。血胰高血糖素水平升高是胰高血糖素瘤诊断的主要依据,一般认为当血清胰高血糖素 >1000 ng/L 即可诊断。

大多数直肠 NET 可分泌胰多肽、肠胰高血糖素、β- 人绒毛膜促性腺激素或碱性磷酸酶。然而,上述标志物均阴性亦不能排除直肠病变的存在。胰岛素、促胃液素和胰多肽等在餐后显著升高,因此最好隔夜空腹后采血。除胰岛素外,肾功能衰竭患者中所有肽类标志物的循环水平均升高。在判读检验结果时应考虑到上述影响因素。

某些循环标志物如 CgA、胰抑制素、神经激肽 A 与预后有关。某些 NET 在病程中会发生细胞类型,以及所产生激素的改变,提示预后不良。

同时怀疑 NET 综合征的患者,尤其是促胃液素瘤的患者还应行甲状腺功能、甲状旁腺激素、血钙、降钙素、催乳素、AFPCEAβ- 人绒毛膜促性腺激素等的测定。

3、对于激素水平轻度升高患者,必要时可行激发试验明确诊断。

有些 GEP-NET 患者血浆激素浓度仅轻度或中度升高,尚未达到肿瘤的诊断标准,需要进行激发试验以明确诊断 [19],如促胃液素瘤的胰泌素激发试验,胰岛素瘤的 D860 和钙激发试验等。近年来又出现了介人性激发试验等新的诊断方法,如选择性地自动脉注入促分泌物质并从肝静脉取血进行激素测定。在各种激发试验中,以促胃液素瘤的激发试验应用最广泛。

2.2 定位诊断

定位诊断是 GEP-NET 诊断中不可缺少的部分。因为这类肿瘤一般瘤体较小,而全身症状比较明显,所以肿瘤的原发部位有时不易被发现。只有明确了肿瘤的部位以及有无肝脏和淋巴结转移,才能制订正确的治疗方案。

1、超声、CT 等常规影像学检查对 GEP-NET 的诊断作用较差,仅用于出现相关症状时的鉴别诊断。

2、超声、CT 等常规检查是出现相关可疑症状时的首选检查方法,但由于 GEP-NET 一般瘤体较小,全身症状比较明显,所以敏感性和特异性较差,仅用于相关症状的鉴别诊断 [20]

CT 和超声可检出 10% 的最大径 <1 cm 的肿瘤,CT 对最大径>3 cm 的肿瘤检出率为 100%MRI 对于原发肿瘤的检出率仅为 50%,对于转移灶的检出率为 80%。对于肝转移瘤,超声的检出率为 20%CT 30%~80%。对于累及小肠的 NET,腹部 CT 可显示肠系膜病灶、淋巴结和肝脏转移,CT 小肠造影对于小肠病灶检测的敏感度和特异度分别为 85% 97%[21]

超声内镜对胃肠道和胰腺的 NET 具有较好的诊断价值。

超声内镜有助于判断胃肠道 NET 的起源和浸润深度,也是检出胰腺原发 NET 有效的手段之一。并可经超声内镜引导下行细针穿刺活组织检查,帮助诊断与鉴别诊断。超声内镜对微小肿瘤和胰腺 NET 的检出敏感度为 79%~100%[22-23]。因此,特别是怀疑胰腺 NET 时推荐行超声内镜检查。

与超声内镜相比,其他内镜检查的诊断价值低于超声内镜,对胃十二指肠球部以及结直肠 NET 推荐先行常规内镜检查,内镜下可发现较小的病灶,并可取活组织检查。若考虑病变位于小肠,胶囊内镜在发现隐匿的小肠 NET 方面具有优势,其不足之处在于胶囊内镜通常无法实现对小肠肿瘤的精确定位 [24]

3、生长抑素受体核素显像(somatostatinreceptor scintigraphySSRS)是 GEP-NET 首选的定位检查方法。

疑诊 GEP-NET 的患者应积极进一步行 SSRSSSRS 是目前原发性和转移性 GEP-NET 敏感的定位诊断方法,是首选的检查方法。根据标记的核素不同,主要有 111In- 奥曲肽显像、99TCm- 奥曲肽显像和 68Ga- 奥曲肽显像 [25-26]

111In- 奥曲肽显像是经典的 SSRS,可发现 75%~100% 的促胃液素瘤和 80%~90% 的除了胰岛素瘤以外的其他 NET,能检出 92% 的肝内转移瘤,并且对于鉴别小的肝内转移灶和肝内血管病变帮助较大。

对胰腺 NETSSRS 诊断效能因肿瘤类型而异 [27]。其中对促胃液素瘤、VIP 瘤、胰高血糖素瘤以及无功能性肿瘤的检出敏感度可达 75%,而对于原发的胰岛素瘤敏感度为 50%~60%。此外,由于 80% 以上的类癌存在生长抑素受体,因此 SSRS 对类癌的诊断同样也是一种敏感的显像方法。

99TCm- 奥曲肽显像图像质量更高,靶 - 本底比值都更高,在诊断胰腺 NET 中更具价值,有逐渐替代 111In- 奥曲肽显像在临床应用的趋势。若在进行生长抑素类似物治疗期间同时行 SSRS,会对显像产生干扰。

4、正电子发射计算机断层扫描(positronemission tornographyPET)在 GEP-NET 诊断中起重要作用。

SSRS 检查是用单光子发射计算机断层成像术(single-photon ernlssion computed tomographySPECT)进行显像,不足之处在于当病灶体积较小(最大径 <1 cm)时,由于空间分辨力的不足,检出病灶的敏感度明显下降。PET 作为一种新的影像技术,在小病灶的检出方面具有明显的优势。

近年来,国际上积极推荐 68Ga- 奥曲肽 PET/CT 用于原发部位不明 NET 的检测和 NET 全身分布情况的评估,显示了较高的敏感性,有条件的医疗单位可选择此种定位检查方法 [28]

同种核素标记的奥曲肽,由于其肽的结构或螯合剂的不同,显像效果也有所差异,如多他曲肽(DOTA-DPhe1Tyr3-octreotateDOTATATE- 奥曲肽就优于常规的 111In- 奥曲肽。

多他曲肽可能是更理想的生长抑素类似物,不仅有较高的靶 - 本底比值,而且作为 PET 示踪剂时可以提供更好的空间分辨率,诊断不摄取或低摄取间碘苄胍的 NET 68Ga- 多他曲肽 PET 显像可能是最优选择 [29]

5、其他新型的核医学检查在 GEP-NET 定位诊断中具有很好的应用前景。

核医学显像通过显示 NET 特异的受体表达增高或特定的合成代谢途径增强,可更灵敏、更特异诊断和评估 NET。核医学显像除 SSRS 外,还有儿茶酚胺合成代谢显像,5- 羟色氨酸受体显像和葡萄糖代谢显像等。

近来发现 18F- 多巴(DOPAPET/CT 对于转移的 NET 的检出敏感度可达 100%,与 SSRSCT SSRS 联合 CT 检查相比,可以更充分地显示病灶 [30],需要使用卡比多巴进行预处理来降低人工制品对胰周组织生理活性的影响。11C-5- 羟色氨酸(11C-5HTPPET/CT GEP-NET 有较高的检出率 [31],同样建议使用卡比多巴进行预处理。

6、为提高对 GEP-NET 原发肿瘤的检出率,推荐采取多途径的影像学检查。

为提高对 GEP-NET 原发肿瘤的检出率,推荐采取多途径的影像学检查,同时行 CTMRI SSRS。原发灶切除后,也可采用上述联合检查的方法进行随访。目前认为 SSRS 联合 CT 是评估 GEP-NET 病变范围最敏感的方法,对治疗方案的选择至关重要 [32]

2.3 病理诊断

疑诊 GEP-NET 患者,在明确肿瘤部位后,应予细针穿刺、活组织检查或手术后行病理诊断,以明确肿瘤类型和分化程度。

根据病理学最新的共识意见 [33-34],按肿瘤的增殖活性(通过核分裂象数或 Ki-67 阳性指数进行评估)将肿瘤分级(grading)为:G1(低级别,核分裂象数为 1/10 高倍视野或 Ki-67 指数≤2%)、G2(中级别,核分裂象数为 2/10~20/10 高倍视野或 Ki-67 指数为 3%~20%)和 G3(高级别,核分裂象数 >20/10 高倍视野或 Ki-67 指数 >20%)。

在上述基础上,将 GEP-NET 分类为 NET(分级为 G1 G2)、神经内分泌癌 [neuroendocrine caranornaNEC)分级为 G3] 和混合性腺神经内分泌癌[mixedadeno-neuroendocrine carcinornas MANEC)含腺上皮和神经内分泌细胞两种成分的恶性肿瘤,这两种成分中的任何一种至少占 30%]GEP-NET 病理诊断及分型见相关病理学指南。

3. GEP-NET 的治疗

3.1 治疗原则

GEP-NET 的治疗是在个体化基础上的多学科综合治疗,其治疗手段包括手术治疗、放射介入治疗、肽受体介导的放射性核素治疗(peptide radioreceptor therapyPRRT)等 [35-36]

内科治疗包括生物治疗、分子靶向治疗和化学治疗。内科治疗的药物包括控制功能性 NET 激素过量分泌相关症状的药物(例如 PPI、生长抑素类似物等)和控制肿瘤生长的药物(包括生长抑素类似物、IFN、靶向药物和细胞毒化学治疗药物等)。临床上应根据患者肿瘤的部位、功能状态、病理分级和分期来制订不同的治疗方案 [37-38]

3.2 内科治疗

1、一般内科治疗包括支持对症治疗和控制相关症状:GEP-NET 的临床表现多种多样,一般治疗主要是支持对症治疗,预防各种并发症的出现。对于激素分泌导致的相关症状,如卓 - 艾综合征、类癌综合征或异位库欣综合征可分别使用 PPI、生长抑素类似物和肾上腺阻断剂(如酮康唑或美替拉酮)控制相关症状。

胰岛素瘤治疗中控制胰岛素分泌最有效的药物是二氮嗪(剂量为 50~300 mg/d,最高可用到 600 mg/d)。其他可能有效药物包括维拉帕米、苯妥英。某些难治病例,采用糖皮质激素治疗可能有效 [39-40]

2、生物治疗的方法包括 IFN 和生长抑素类似物,主要用于 G1 期和 G2 期的治疗:目前临床应用最多的是 IFN-αIFN 可在一定程度上改善 GEP-NET 患者的症状和生物化学指标,但肿瘤缩小较少见(<10%< span="">)。

生长抑素类似物通过与 GEP-NET 细胞膜上生长抑素受体的结合,一方面改善激素过度分泌所致的症状,另一方面也通过直接和间接的途径发挥抗肿瘤作用 [40]。目前临床主要使用长效生长抑素类似物包括长效奥曲肽和兰瑞肽。

临床研究结果证实长效生长抑素类似物与安慰剂比较,能显著延长转移性高分化中肠 NET 的无进展生存时间(14.3 个月比 6.0 个月),而且无论在是否有功能性肿瘤的患者中均能观察到类似的治疗反应 [41]

3、分子靶向目前主要用于 G3 期的治疗:针对哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(marnmalian target ofrapamycinmTOR)受体信号通路的靶向药物 mTOR 抑制剂依维莫司(everolirnus)已经在晚期胰腺 NET 治疗中完成了期临床试验,结果证实与安慰剂比较能显著延长晚期患者的无进展生存期(11.0 个月比 4.6 个月)[42]

GEP-NET 肿瘤细胞都表达包括血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factorVEGF)及其受体、血小板衍生生长因子(platelet-derivedgrowth factorPDGF)及其受体、成纤维细胞生长因子(fibroblast growth factorFGF)及其受体等促血管生成因子,作用于 VEGF 受体、PDGF 受体等多个靶点的受体酪氨酸激酶(receptor tyrosinekinaseRTK)抑制剂舒尼替尼(sunitinib)已经在晚期胰腺 NET 中完成了期临床试验,结果证实与安慰剂比较能显著延长晚期高分化胰腺 NET 的无进展生存期(11.4 个月比 5.5 个月)[43]

4、化学治疗主要用于 G3 期治疗:细胞毒药物对于分化差、G3 期病变可作为一线治疗,但总体而言不敏感 [44]。阿霉素、5- 氟尿嘧啶、链脲霉素、达卡巴嗪、顺铂、紫杉醇、替莫唑胺、培美曲塞、链脲霉素等多个药物曾用于 GEP-NET 的化学疗法,单药有效率为 6%~26%

有效的化学治疗方案主要为顺铂联合依托泊苷(EP 方案),其总有效率为 53%~67%,但疗效不持久,总生存时间小于 16 个月。近年来,替莫唑胺联合卡培他滨的化学治疗方案在治疗转移性高中分化的胰腺 NET 中取得较明显的疗效,有效率达 70%

5、不同部位的 GEP-NET 治疗药物选择有所差别:根据肿瘤部位、功能状态和病理分级进行药物选择,见表 2

GEP-NET 总体外科治疗原则可归纳如下 [46]:对于功能性 GEP-NET,除 MEN-1 相关的最大径 <2 cm 的促胃液素瘤是否应该手术治疗尚有争议之外,其他肿瘤应首先考虑外科治疗;如合并淋巴结或远处脏器转移,原则上应切除原发病灶,清扫淋巴结,切除转移的病灶;如原发肿瘤可切除,而转移病灶无法根治性切除,应切除原发灶,并尽量切除转移的肿瘤,以缓解相应激素水平高导致的临床症状。3.3 外科手术治疗

对于无功能性 GEP-NET,尤其是原发病变最大径 >2 cm 的肿瘤,应首先考虑外科治疗;如已出现转移,且原发灶和转移灶都可切除,则应进行根治性手术,切除原发灶和转移灶;如转移灶无法根治性切除,而原发肿瘤未导致出血、消化道梗阻、继发胰腺炎、梗阻性黄疸等并发症,且原发病灶稳定无进展,可暂不考虑外科治疗。

如转移灶无法根治性切除,而原发肿瘤已导致上述并发症,或原发肿瘤负荷逐渐增大,可以考虑手术切除原发病灶。对已出现广泛肝转移并有转移灶负荷过高导致临床症状的 GEP-NET 患者,经过严格的适应证筛选,可以考虑进行肝移植。

除常规外科手术外,随着内镜等微创技术的发展,胃肠道 NET 还可通过内镜下黏膜剥离术或腹腔镜内镜联合方法切除。

3.4 介入治疗

根据 GEP-NET 的部位和性质的不同,可以选择经内镜、CT 或超声下的介入治疗,这些治疗与常规肿瘤的介入治疗相似,包括射频消融、激光热疗、动脉栓塞和选择性内放射(粒子植入)等治疗手段,若 SRSS 检查阳性,PRRT 也可作为一种治疗选择。介入治疗可有效减轻肿瘤负荷,减少激素分泌,改善预后,但目前尚缺乏足够的临床研究证据。

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曾辉
曾辉 主任医师
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