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曾辉
曾辉 主任医师
武汉市第六医院 肿瘤科

进展期胃癌应该怎么用药?

根据2015年发布在CA Cancer J Clin期刊的权威数据,胃癌的发病率有所下降,而食管癌胃食管交界癌、贲门癌的发病率则有所上升;总体来说,我们治疗胃癌的水平有所上升,胃癌的5年总生存率从上世纪70年代的16%上升至27%。

武汉市第六医院肿瘤科曾辉

进展期胃癌的一线治疗


治疗进展期胃癌,首先需要选择一线治疗方案,让我们先看一下NCCN现行指南(V3 2015)。指南中推荐的首选四个方案是:(1)氟尿嘧啶/顺铂,或者在此基础上加两种药物;(2)多西他赛/顺铂/氟尿嘧啶(DCF)或(3)表柔比星/顺铂/氟尿嘧啶(ECF),或是(4)氟尿嘧啶+伊立替康,以上的四个方案的证据级别都是1类;而对于HER-2阳性疾病,可选择给予的药物则在氟尿嘧啶/顺铂的基础上加入曲妥珠单抗(证据级别1类)。一般来说,二药联合的方案较三药联合毒性低,因此,三药联合的方案适用于较年轻的、更耐受化疗的患者。


让我们挑选重要的一线相关临床研究简单介绍。首先,TAX325研究是2006年就公布结果的经典研究了,它比较了在顺铂/5-Fu(CF)基础之上加入多西他赛(DCF)能否提高生存期,该研究纳入了457名进展期患者,DCF相比于CF,总反应率和总生存期都有提高:总反应率从25%提高到37%,中位生存期则从8.6个月提高到9.2个月, 不过值得注意的是,DCF组的3/4级副反应率都较高。此外,另外一个与此类似的研究,研究比较了在5-Fu/奥沙利铂的基础之上加入多西他赛,是否能够提高总生存期,值得注意的是,这个研究纳入的是65岁以上的老年患者。研究结果显示,加入多西他赛后,尽管总反应率ORR有所提高,但是PFS和OS都没有显著提高。综合上面两个研究,表明至少向我们表明两点:(1)奥沙利铂/5Fu/多西他赛或许不如顺铂/5Fu/多西他赛那么有效,(2)老年患者从三药治疗中获益较少,给予三药需谨慎。


当然,这也不是直接否认了三药联合的重要性,因为我们还有另外一种三药联合的方案:modified DCF方案(减量DCF方案),这个方案和标准剂量的DCF方案相比,多西他赛、顺铂的剂量都有所降低。最近发布在JCO(2015年)上的相关研究则显示:减量DCF方案的2年总反应率、两年总生存率都有所提高。并且,在副作用上,减量DCF有显著优势。


总结一下,进展期胃癌患者的一线治疗方案的选择:

(1)需要结合患者的年龄、身体状态考虑

(2)联合用药优于单药治疗:大部分患者都适合双药联合用药化疗,健康状况不佳、老年患者可以考虑单药使用5-Fu、卡培他滨、紫杉类药物

(3)三药联合:DCF或减量DCF方案,适用于健康状况良好的、年轻的、愿意耐受不良反应的患者。


进展期胃癌的靶向治疗


Her2靶向治疗:曲妥珠单抗在一线治疗中胜出


胃癌和绝大多数肿瘤疾病一样,是一个异质性疾病。而提到胃癌的靶向治疗,不得不提的研究就是2010年发表在Lancet上的ToGA临床3期研究。这个研究证明,HER2过表达的进展期胃癌患者,接受含有曲妥珠单抗的一线治疗后,总生存期能够从11.1个月显著提高到13.8个月,而在Her2强阳性(免疫组化3+或FISH+且IHC2+)的患者中,则能达到更优秀的16个月的总生存期。不过,曲妥珠单抗的成功并非可以直接在其他anti-HER2的靶向药物中复制。比如说,LOGiC研究则是这么一个临床3期研究:比较了在卡培他滨/奥沙利铂(CapeOx)基础之上,加入拉帕替尼(另外一个anti-Her2小分子靶向药物),并不能够显著改善总生存期OS。


除了上面提到的两个anti-Her2靶向研究,正在进行当中的其他靶向Her2的胃癌研究还有:研究一线用药的JACOB研究(卡培他滨/顺铂/曲妥珠单抗±帕妥珠单抗)以及HELOISE研究(卡培他滨/顺铂+2剂量的曲妥珠单抗),以及正在随访当中的GATSBY研究(紫杉类 vs T-DM1),该研究初步分析显示,T-DM1并没有比紫杉醇类药物有优势。


VEGF靶向:有希望吗?


  • 贝伐单抗:在胃癌治疗中治疗失败。AVAGAST研究表明:贝伐珠单抗添加进卡培他滨/顺铂经典二联用药当中,并不能提高总生存期。

  • 小分子TKI药物 阿帕替尼:二线治疗中有希望,但需要等待随访结果回报。阿帕替尼是抗VEGFR的药物,2014年ASCO会议上报到的临床3期研究显示,相比于安慰剂,二线以上的治疗中能够显著提高中位总生存期,HR=0.71。

  • 大分子VEGFR2 单抗药物 Ramucirumab:指南推荐的二线治疗靶向药物,用于一线治疗则需进一步临床结果回报。指南批准Ramucirumab用于治疗转移性胃癌/胃食管交界癌,是基于REGARD研究,这个研究表明患者一线治疗失败后,使用Ramucirumab单药相比于最佳支持治疗,能够提高1年中位总生存期0.8个月(2.1m vs 1.3m),相比于最佳支持治疗,该药的3/4级副作用主要是高血压。除了单药使用Ramucirumab,RAINBOW这个临床3期研究则证明了在晚期胃癌的二线治疗中,在紫杉醇基础上联合使用Ramucirumab能够提高中位总生存期2.3个月。据此,RAINFALL研究则比较了该药在一线治疗中的应用,结果尚需进一步随访。


EGFR靶向治疗和cMET靶向治疗尝试:全部失败!


REAL3研究探索Panitumumab这个靶向EGFR的单抗药物联合ECX化疗的疗效;EXPAND研究则比较了西妥昔单抗联合卡培他滨/顺铂方案的疗效;COG研究则比较了吉非替尼和最佳支持治疗的差别。遗憾的是,上述的EGFR靶向药物在胃癌中的临床3期研究中全部失败,甚至,使用了EGFR靶向药物后患者生存期还有下降的趋势。此外,两个cMET抗体药物相关的研究——RILOMET和MetGASTRIC研究,都由于药效不佳而提前终止了。


免疫检查点药物治疗:有希望,但结果不够惊艳


免疫检查点类药物是肿瘤治疗的热点,这类药物在胃癌中疗效如何呢?2015年ASCO会议报道了KEYNOTE-012研究,这是一个多中心的临床Ib期研究,入组患者为PD-L1阳性的转移/复发型胃腺癌/胃食管交界癌患者,给予患者Pembrolizumab(anti-PD1单抗药物)治疗,结果显示:总反应率为22%(该数据为中心评估,而研究者评估则为33%),未见到完全缓解的患者,用药后8周肿瘤响应,有响应的肿瘤中,中位反应持续时间为40周。虽然看起来没有比如淋巴瘤、恶性黑色素瘤效果那么好,但仍是有希望的疗法。


总结一下,进展期胃癌的靶向治疗:

  • 二线治疗中,VEGFR2靶向药物Ramucirumab研究结果阳性:无论单药使用还是与紫杉醇联用均可。

  • HER2+肿瘤:曲妥珠单抗是标准的一线治疗。

  • EGFR和cMET研究全部失败

  • 免疫检查点治疗:有希望,研究正在进行中。

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