艾坦——我国晚期难治性胃癌三线治疗方案新选择

一．阿帕替尼作为三线方案治疗晚期胃癌或GEJ的有效性得到阐明

晚期GEJ或胃癌转移患者的一、二线治疗方案为细胞毒药物化疗方案，很少患者能得到完全治愈。如果这些患者对二线化疗不敏感，一直以来没有其它的治疗选择。早期研究显示抗VEGFR-2药物——阿帕替尼的有效性和安全性数据较为理想，因此我国李进和秦叔逵教授牵头开展了阿帕替尼用作难治性胃癌或GEJ三线治疗方案的Ⅲ期临床研究，发现阿帕替尼能够显著改善晚期二线（甚至三线）化疗难治性胃癌患者的无进展生存期（PFS）和总体生存期等指标，并于近期将研究结果发表在Journal of Clinical Oncology上。研究数据显示，阿帕替尼组总体生存期为6.5个月，安慰剂组为4.7个月。阿帕替尼组PFS为2.6个月，安慰剂组为1.8个月。最为常见的3级或4级非血液系统不良反应为手足综合征、蛋白尿和高血压。在转移性胃癌的治疗中，阿帕替尼是首个可延长生存期的三线药物，是中国食品药品监督管理局批准的第二个用于转移性胃癌治疗的抗血管形成药物（第一个为雷莫芦单抗）。

二．当前转移性胃癌的治疗方案

HER2阴性的转移性胃癌的标准一线化疗方案为氟嘧啶类联合铂类的双重细胞毒药物方案，或这两者与表柔比星或多西他奇的三药联合方案。HER2阳性转移性胃癌的治疗方案为氟嘧啶类、铂类和曲妥珠单抗联合方案。患者一旦出现一线治疗后复发，则主要建议给予紫杉醇和雷莫芦单抗进行治疗。另外选择包括紫杉醇、多西他奇、CPT-11或雷莫芦单抗进行单药治疗。对于三线治疗方案，当前仅有上文提及的阿帕替尼显示出对生存期的显著延长作用。

三．抗血管形成药物作为转移性胃癌一、二线用药的临床试验

到目前为止，一些Ⅲ期临床试验已对一些抗血管形成药物作为转移性胃癌一、二线治疗方案的有效性进行了研究。

1.在AVAGAST试验中，研究人员将贝伐珠单抗与氟嘧啶和顺铂合用作为一线方案治疗转移性胃癌。贝伐珠单抗与氟嘧啶和顺铂合用组的总体生存期中位数为12.1个月，安慰剂与氟嘧啶和顺铂合用组为10.1个月，但是两者没有显著性差异。

2.ST03试验比较了ECX（表柔比星、顺铂和卡培他滨合用）与贝伐珠单抗合用相比ECX方案单用治疗可切除胃癌的有效性。ECX单用组的总体生存期中位数为33.97个月，ECX联合贝伐珠单抗组为34.46个月，二者也没有显著性差异。

3.REGARD试验评价了雷莫芦单抗能否延长一线治疗失败的晚期胃癌或GEJ患者的总体生存期。结果显示，雷莫芦单抗组的总体生存期中位数为5.2个月，安慰剂组3.8个月，二者有显著性差异。

4.RAINBOW试验评价了雷莫芦单抗与紫杉醇合用相比安慰剂与紫杉醇合用作为二线方案的有效性。结果显示，雷莫芦单抗与紫杉醇合用组总体生存期中位数为9.6个月，安慰剂与紫杉醇合用组为7.4个月，二者有显著差异。

四．贝伐珠单抗与雷莫芦单抗或阿帕替尼的应用区别

1.肿瘤内部的缺氧环境会激活肿瘤细胞的VEGF通路，VEGF被肿瘤细胞释放出来并与VEGFR结合。VEGF家族包括五种配体（VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和胎盘生长因子）以及三种受体酪氨酸激酶（VEGFR-1、VEGFR-2和VEGFR-3）。贝伐珠单抗只能阻断VEGF-A，因此内皮细胞上并非所有的VEGF受体均会受到贝伐珠单抗的抑制。而雷莫芦单抗和阿帕替尼能够抑制VEGFR-2，该受体亚型能够结合VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D，两种药物能有效抑制内皮细胞的迁移，降低血管的通透性。

2.在各项临床试验中，贝伐珠单抗被用作辅助治疗和一线治疗，而雷莫芦单抗和阿帕替尼被用作二线和三线治疗。VEGFR-2阻断药物被用作早期胃癌治疗的临床研究也值得期待。

五．三线治疗临床试验中存在的一些问题

1.一线和二线化疗的细节不清。根据招募合格标准，接受过一线、二线化疗失败的患者可入选试验，然而前期化疗的具体用药并不清楚，不能确定两组均用了相似的氟嘧啶联合铂类的一线治疗方案。

2.对生活质量的影响不明。阿帕替尼三线治疗临床试验数据显示，两组在任何时间点进行的生活质量评分之间没有显著性差异，但是阿帕替尼能够延长生存时间且不良反应中等的结果是明确的。

3.研究人员认为转移位点的数目是总体生存期最强的预后因子，但是具体的影响不明确。

4.只根据转移位点数目、既往接受化疗的方案数、ECOG评分和年龄进行了亚组分析，还应根据组织学亚型、转移位置和原发位置等进行更多分层。

5.阿帕替尼三线治疗临床试验的患者均来自中国，在西方人群中的有效性尚待阐明。

总之，当前研究显示，阿帕替尼可能能够成为中国晚期胃癌或GEJ患者三线治疗的标准方案。