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原创 食管胃结合部腺癌的诊断与治疗进展——2016

曾辉 副主任医师 好大夫工作室 肿瘤科
2016-11-10 1660人已读
曾辉 副主任医师
好大夫工作室
摘      要

近年来东西方国家的食管胃结合部腺癌的发病率均有上升趋势,有关食管胃结合部腺癌的TNM分期、手术入路、淋巴结清扫范围、消化道重建以及围术期辅助治疗等方面存在很多争议。随着临床研究的发表,有些争议诸如手术入路及脾切除已经达成共识,但是绝大多数争议尚需更多的随机临床研究结果证实。好大夫工作室肿瘤科曾辉

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食管胃结合部肿瘤,腺癌; 诊断; 治疗

食管胃结合部腺癌(adenocarcinomaof the esophagogastric junction,AEG)泛指发生于食管胃解剖交界线上下5cm范围的腺癌。解剖交界线不能等同于齿状线,后者是食管鳞状上皮与胃柱状上皮的黏膜交界线,解剖交界线位于齿状线下方0.5~1.0cm由于其解剖位置特殊且近年来发病率上升,因此引起临床医师的广泛关注。有关AEG的分型目前国际上广泛接受的是德国慕尼黑大学Siewert教授提出的分型:Ⅰ型齿状线以上1~5cm,实为食管下段腺癌;Ⅱ型齿状线上1cm至交界线下2cm,是真正意义上的贲门癌;Ⅲ型齿状线以下2~5cm,实际为近端胃癌侵犯食管胃结合部[1]。西方国家3型发病数相近,但是东方国家则主要以SiewertⅢ型为主。有关AEG的归类、TNM分期、手术入路的选择、淋巴结清扫范围、消化道重建以及围术期辅助治疗等方面存在较多争议。

1 流行病学特征

胃癌具有多因素致病的流行病学特征,饮食和幽门螺杆菌感染是远端胃癌的主要危险因素,而食管胃反流性疾病和肥胖是近端胃癌的主要危险因素。近30年来,美国和北欧国家的AEG发病率明显上升, 美国流行病学监控和最新研究结果(SEER)资料显示:20世纪70年代中期起,食管腺癌的发病率以每年5%~10%的速度上升,但是在过去的10多年, 日本和韩国的AEG和胃近端癌发病率没有明显增加[2]。国内缺乏这方面的权威数据,可能由于肥胖人口比例的迅速增加,近年来AEG和近端胃癌的发病率呈快速增加趋势。最新发表的包括国内3家胃癌中心的8338例大数据显示:近端胃癌2226例占26.7%[3]。美国Sloan-Kettering癌症纪念医院的1039例手术切除的胃癌患者中,近端胃癌的比例为49.5%,而韩国首尔国立癌中心的7953例及日本国立癌中心2500例胃癌切除患者的资料显示:近端胃癌的比例分别为12.0%和18.1%[4]。

2 TNM 分期

AEG虽然看似一个独立的疾病,但是直至1998年国际胃癌学会与国际食管疾病学会的专家才首次确定了AEG的明确定义和分类。国际抗癌联盟(UICC)和美国抗癌联合会(AJCC)7版肿瘤分期将AEG包括在食管癌中:AEG定义为食管胃交界线上下5cm的区域内发生的腺癌。肿瘤中心位于食管胃交界线<5cm且向食管内扩张的肿瘤,以食管癌归类和分期;肿瘤中心位于胃内且距食管胃交界线>5cm,或肿瘤中心位于食管胃交界线<5cm 未向食管扩张的肿瘤,均以胃癌归类和分期[5]。如果结合Siewert分型,Ⅰ型应该按照食管癌分期, Ⅱ型和Ⅲ型按照胃癌分期。但是,食管癌与胃癌是截然不同的两种疾病。在相同的TN分期下,食管癌的最终分期明显晚于胃癌,例如同样是N3期前提下,胃癌相应的T1N3期为ⅡB,T2N3期为ⅢA ,T3N3期为ⅢB,T4a~bN3期为ⅢC;而食管癌相应的任何T分期均为ⅢC;相同在T4b期的前提下,胃癌相应的T4bN0~1期为Ⅲ B, T4bN2~3期为ⅢC;而食管癌相应的任何N分期均为ⅢC型。同样是食管癌分期,鳞癌的TNM分期中加入了上、中、下段的内容,例如同样是T2~3N0 ,如果位于下段为ⅠB;如果位于中上段则为ⅡA型。

日本的AEG分类沿用日本食道癌学会的分型[6],食管胃结合部区域设定为齿状线上下2cm, 根据肿瘤中心与齿状线的关系分成E(主要位于食管侧),EG(偏食管侧),E=G(横跨食管-),GE(偏胃侧)以及G(主要位于胃侧)。虽然略显复杂,但是解剖定位更准确。笔者希望在不久的将来可以将Siewert分型与日本的分型加以整合,以便于更好地开展国际多中心临床研究,横向比较AEG临床病理特征和疗效。

3 手术原则

3.1 AEG的外科手术入路

AEG的手术入路一直是胸外科与普通外科医师争论的焦点问题。1995Sasako主持了JCOG9502 研究,将来自27家医院的167例侵犯食管<3cm的AEG患者随机分成经食管裂孔入路组和经左胸腹入路组,其中SiewertⅡ型占57%,SiewertⅢ型占38%[7]。其研究结果发现:经左胸腹入路组较食管裂孔入路组患者呼吸系统并发症多,食管裂孔入路组患者生存率优于经左胸腹入路组。因此,该研究只获得了中期数据后即终止试验。随访5年生存率,食管裂孔入路组患者为51%,经左胸腹入路组患者为37%。亚组分析后发现:两组SiewertⅡ型AEG患者5年生存率比较,差异无统计学意义;而对于SiewertⅢ型AEG,食管裂孔入路组患者5年生存率显著优于经左胸腹入路组(59%36%,P<0.05)。2015年该研究的10年随访结果发表:食管裂孔入路组患者的10年总生存率为37%高于经左胸腹入路组患者的24%,但两组患者比较,差异无统计学意义(P>0.05)[8]。据此,对于侵犯食管<3cm的AEG不推荐经左胸腹入路手术。目前国内大多数学者主张对于SiewertⅡ型和Ⅲ型AEG,首选经腹食管裂孔入路手术,腹腔淋巴结是手术清扫的重点[9]

3.2 AEG手术胃切除范围

SiewertⅠ型和SiewertⅢ型AEG的切除范围基本达成共识:SiewertⅠ型AEG应该进行食管次全切除联合近端胃切除,SiewertⅢ型AEG建议参照日本胃癌学会胃癌诊断与治疗指南行全胃切除术。SiewertⅡ型AEG采取全胃或近端胃切除尚未达成共识,Goto[10]近期报道,采取淋巴结清扫获益评估指数分析SiewertⅡ型和Ⅲ型AEG后发现,除远端胃周淋巴结外,两者差异无统计学意义,因此建议SiewertⅢ型AEG行全胃切除术,SiewertⅡ型AEG 可以行保留部分远端胃的胃切除术。美国外科学会SEER大样本回顾性研究结果强烈建议:应该根据多学科团队讨论结果决定AEG的治疗策略和手术方式[11]

3.3 淋巴结清扫范围

3.3.1 切除脾脏及脾门淋巴结清扫:发生于胃近端大弯侧或后壁的进展期胃癌,脾门淋巴结转移率较高,肿瘤细胞主要沿胃后动脉、脾动脉、胃短动脉以及脾胃韧带血管的淋巴路径转移[12]。来自日本的报道显示:肿瘤位于胃大弯,pN3期以及第11d组淋巴结转移是第10组淋巴结转移的高危因素,10组淋巴结转移几率与第4sb组、9组和11d组相似,10组淋巴结清扫的临床价值等同于第9组、11p组和11d[13]。而对于胃体近端非大弯侧胃癌是否需要切除脾脏以彻底清扫第10组淋巴结,临床上的争论由来已久。在第11届世界胃癌大会上,Sano 教授报告了日本JCOG0110研究的远期随访结果: 行非大弯侧近端进展期胃癌根治手术时,切除脾脏不但会增加围术期感染相关并发症,也不能提高患者的远期生存率[14]Sano教授还建议:即使是胃大弯侧的进展期胃癌,如果术中没有发现脾胃韧带有明确的转移淋巴结,也可以采取保留脾脏的脾门第10组淋巴结清扫术。

国内黄昌明教授团队长期致力于腹腔镜保留脾脏的第10组淋巴结清扫术,通过对346例胃上部癌进行腹腔镜下保留脾脏的第10组淋巴结清扫术后发现,10组淋巴结的转移率为10.1%[15]。日本学者利用活性炭作为示踪剂研究近端胃淋巴管走向:炭颗粒首先流向胃大弯第4sa组或第4sb组淋巴结,然后再流向脾门淋巴结,4s组与第10组淋巴结的转移相关性最强[16]。陈凛和边识博[17]对比了260例第4sb组淋巴结转移阴性行第10组淋巴结清扫与243例第4sb组淋巴结转移阴性而未行第10组淋巴结清扫者的5年生存率,两者比较,差异无统计学意义(51.69%比42.95%,P>0.05)。未清扫组患者术后恢复进食时间和住院时间明显缩短,手术并发症发生率更低。因此,清扫第10组淋巴结的价值与手术适应证有待前瞻性多中心随机临床研究结果证实。笔者曾于2011年访问日本东京癌研会有明医院并观摩Sano教授的手术:当肿瘤位于胃体大弯侧时,术中常规进行第4sb组前哨淋巴结活组织检查,如果阳性,则采取切除脾脏或保留脾脏的第10组淋巴结清扫术。

3.3.2 腹主动脉旁淋巴结清扫(para-aortic lymphnodes dissection,PAND):JCOG9501研究结果证实: 扩大淋巴结清扫与标准D2淋巴结清扫术比较,不能提高患者的5年生存率[18]。因此,日本医师摒弃了D2+PAND手术方式。但是自JCOG9501研究结果发表以来,其设计的缺陷及某些研究结果的矛盾为胃肠外科学者所诟病。例如,入组患者实际淋巴结转移率只有84%,术后证实淋巴结转移率:D2 (70.0%),D2+PAND63.1%。中位阳性淋巴结数目只有3(D2)2(D2+PAND),因此腹主动脉旁淋巴结转移率只有8%[18]。而文献报道局部进展期胃癌腹主动脉旁淋巴结转移率为18%~40%[19-20]。笔者回顾分析了174例行D2 + PAND的胃癌患者的临床病理资料后发现:腹主动脉旁淋巴结转移率高达27%,其中病理学N分期是影响腹主动脉旁淋巴结转移的危险因素:N0N1期患者的腹主动脉旁淋巴结转移率为6.2%,N2、N3期患者的腹主动脉旁淋巴结转移率高达45.2%,组患者比较,差异有统计学意义(OR=12.620,P0.05)。值得注意的是胃体中上部癌腹主动脉旁淋巴结转移率为32.8%[21]

 Sasako教授在第11届世界胃癌大会上也就PAND适应证问题进行专题演讲,根据JCOG0001JCOG0404的研究结果,对于临床诊断为腹主动脉旁淋巴结转移或腹腔干周围有融合淋巴结但是没有腹主动脉旁淋巴结转移者,在进行术前强化化疗的前提下,可以行PAND;腹主动脉旁转移局限于第16a2 组和第16b1组或N2期有融合转移的淋巴结同时没有腹主动脉旁淋巴结转移,PAND的绝对适应证; SiewertⅡ、Ⅲ型AEGPAND的相对适应证[22-23]

4 消化道重建

根据第3版日本胃癌治疗指南,全胃切除消化道重建推荐手术方式依次为Roux-en-Y、空肠间置和双通路[6]2012年发表的包括全日本145所医院参加的问卷调查结果显示:95%的医师习惯采用Roux-en-Y吻合[24]。近端胃切除术仅适用于T1N0AEG。而近端胃切除术后可选择的重建手术方式有食管残胃吻合,空肠间置和双通路法。食管残胃吻合是临床上最常用的重建方法,但是单纯的食管残胃吻合可能发生反流症状,采取食管残胃前壁吻合可以在胃残端形成类似胃底结构[25]。另外,采取食管与残胃黏膜套入吻合也可以起到防反流效果。由于吻合器的广泛应用,管状胃-食管吻合被认为是一种理想的手术方式。上述两种消化道重建手术方式的关键点是要有足够的残胃量,因此,应该严格掌握手术适应证(T1N0)。间置空肠是近年临床应用的手术方式,有研究结果显示:与食管残胃吻合比较,间置空肠在术后控制中、重度反流性食管炎的发生率方面更具有优势,间置空肠的长度以10cm 为宜[26]。双通路方法是一种兼顾食物通过十二指肠通路的手术方式,术后上消化造影检查结果显示: 绝大多数患者造影剂可以均匀排入十二指肠和空肠。但是上述研究结果远期临床优势有待进一步循证医学数据证实。

5 围术期辅助治疗

5.1 围术期化疗

2006年发表在新英格兰医学杂志上的MAGIC 研究结果,奠定了新辅助化疗在局部进展期胃癌综合治疗中的地位[27]。有关D2淋巴结清扫术后辅助化疗可以提高患者生存的临床研究直至2007年发表ACTS-GS才得到验证。2011年该研究更新了患5年生存时间的报告,口服替吉奥辅助化疗可以持续改善患者的远期生存[28]。但是,该研究存在的问题是替吉奥单药辅助化疗未在ⅢB期胃癌患者中显示疗效。随后发表的CLASSIC研究奠定了标准D2淋巴结清扫术后XELOX双药辅助化疗在进展期胃癌治疗的地位,亚组分析结果显示:XELOX方案可以对ⅢB期胃癌患者带来生存获益[29]2014ESMO报告了AIOFLOT4研究的阶段性结果,局部可切除胃及AEG术前新辅助5-氟尿嘧啶/奥沙利/多西他赛(FLOT方案)对比ECF方案[30]。其结果显示:FLOT组患者病理完全缓解率高达16.8% (ECF方案为7.2%),近乎完全缓解率为39.5%  (ECF方案为27.9%)。FLOT方案病理完全缓解率Lauren分型密切相关(肠型为23.1%,弥漫型为2.9%)。较好的病理缓解率与较长的生存时间有很大的关联,Ⅲ期研究对象招募工作已经完成,生存数据有望在2016年或2017年发表。

国内的RESOLVE研究计划入组1059例临床T4a/bN+M0期可切除的胃癌患者,随机分成3, A:患者D2淋巴结清扫术前行3周期SOX方案化疗,术后5周期SOX+3周期替吉奥单药化疗;B: 患者D2淋巴结清扫术后行8周期SOX方案化疗; C:患者D2淋巴结清扫术后行8周期XELOX方案化疗,主要观察3年无病生存时间,计划20173月完成入组工作。该研究的最终结果可以回答, 相对于术后辅助化疗而言,标准D2淋巴结清扫术前新辅助化疗是否具有生存优势。

5.2 术后同步放化疗

美国INT0116研究结果表明:R0切除和D0~ D1淋巴结清扫术后进行同步放化疗相对于单纯手术而言,可以提高患者3年无复发生存率(49%32%,P<0.001)和总生存率(52% 41%,P= 0.05)[31]。于2012年发表的10年随访结果证明:术后放疗可以持续改善患者的无复发生存率和总生存率,其原因可能是降低了因淋巴结清扫范围不足导致的局部复发率,从而改善了患者的总体生存情况[32]。据此,美国国立癌症综合网络(NCCN)将术后同步放化疗纳入局部晚期胃癌D0D1淋巴结清扫术后的标准治疗[33]

韩国的ARTIST研究是第一个比较了胃癌D2淋巴结清扫术后同步放化疗与辅助化疗疗效的研究,由于招募患者的60%为ⅠB期和Ⅱ期患者,放疗组患者并未获得生存获益[34]2015年该研究的7年随访结果表明:有淋巴结转移和Lauren肠型胃癌患者可以从术后同步放化疗中获益[35]ARTIST-Ⅱ研究正在招募的研究对象是术后病理学检查有淋巴结转移者,其结果值得期待。

基于MAGIC研究结果,荷兰的三期临床实验CRITICS研究,选择Ⅰb~a期共788例患者进行随机分组,所有患者接受术前新辅助化疗(ECC/EOC)3个周期后行根治性手术。术后随机分组,一组继续ECC/EOC方案化疗,另一组接受同步放化疗,放疗总剂量45Gy/25F,联合每周顺铂及每天卡培他滨化疗。20165月报道的研究结果显示: 两组患者的总生存率比较,差异无统计学意义:术后化疗组5年生存率为41.3%,术后放化疗组为40.9%[36]。笔者发现该研究中84%的患者完成了术前新辅助化疗,术后辅助化疗的完成率仅为46%,术后放化疗组55%的患者完成了治疗计划。主要毒性反应为血液学毒性(44% 34%,P< 0.05)和胃肠道反应(37%比42%,P0.05)。目前的研究结果显示:两种治疗方法的毒性反应偏高,尤其是术后仅有半数患者完成了治疗计划。因此,其治疗模式的可行性,特别是对亚洲患者的耐受性值得商榷。

5.3 术前新辅助放化疗

2015年荷兰CROSS研究的长期随访结果发表。该研究旨在探讨局部进展期食管癌或AEG(占全部入组患者的80%)术前采取卡铂和紫杉醇联合放疗能否改善患者的总生存情况。术前接受放化疗患者的中位生存时间为43.2个月,单纯手术组仅为27.1个月[37]。符涛等[38]报道的了D2淋巴结清扫术前放化疗与术前化疗比较的回顾性研究,初步结论提示术前放化疗可以改善AEG患者预后,放化疗的毒副反应在可控范围。国内周志伟组织了局部进展期胃癌术前放疗的多中心随机临床研究,将同步放化疗前移可以部分解决患者的耐受性问题,期待该研究在不久的将来可以获得预期结果。

6 结语

AEG的发病率呈现上升趋势,在国内尤为明显。Siewert分型是国际上广泛使用并为学术界所接受的AEG分型体系。基于JCOG9502研究结果, SiewertⅡ型或Ⅲ型(侵犯食管<3cm)aeg推荐经腹食管裂孔手术入路。基于JCOG0110最终随访结果,非大弯侧近端胃癌不推荐切除脾脏以清扫第10组淋巴结。围术期化疗可以改善患者的远期生存情况,D2淋巴结清扫术后XELOX辅助化疗可以改善ⅢB期患者的远期生存情况。术后辅助放化疗可以改善接受R0,D0/1淋巴结清扫术患者的预后;对于接受D2淋巴结清扫术的患者,术后放化疗可能使淋巴结阳性患者生存获益。术前新辅助化疗以及新辅助放化疗能否改善接受D2淋巴结清扫术患者的远期生存情况尚待随机化临床研究结果证实。

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曾辉 副主任医师

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