首页 我的

原创 鼻咽癌年度进展回顾-2017年

曾辉 副主任医师 好大夫工作室 肿瘤科
2018-02-06 3021人已读
曾辉 副主任医师
好大夫工作室

据国家癌症中心2015年发布的数据统计,我国每年新发鼻咽癌6万余例,死亡3万4千余例。该病流行于华南,尤以广东省为甚。近一二十年来,随着放疗技术和综合治疗观念不断提高,以及分子生物技术的不断发展,鼻咽癌诊疗已经取得长足进步,目前初诊未转移鼻咽癌患者综合治疗后5年生存率已接近85%。好大夫工作室肿瘤科曾辉

但如何进一步提高患者预后、改善患者生存质量仍然任重而道远。为协助致力于该领域的医生更好地开展临床治疗和研究,我们邀请国内鼻咽癌诊治领域的各学术带头人,分别就鼻咽癌的早诊早筛、临床分期、综合治疗、放疗技术及正常组织保护等相关内容,对我们现有取得的研究成果和近期进展进行回顾和盘点。

——中山大学肿瘤防治中心  马骏

鼻咽癌筛查早诊指标

中山大学肿瘤防治中心  曹素梅

鼻咽癌在欧美等国家发病率低,且30年来发病率持续下降, 达20%以上。因此,国际上对于鼻咽癌的早诊、筛查尚无制定统一标准或指南。而在我国南方,鼻咽癌发病率高且稳定,特别是广东、广西、湖南、福建、海南为鼻咽癌高发区,男性发病率可达30/10万,是适合筛查的肿瘤。目前,国家卫生计生委制定的鼻咽癌筛查与早诊早治技术方案中推荐以酶联免疫吸附实验(ELISA)法联合检测EBV的抗体指标(VCA/IgA、EBNA1/IgA)作为鼻咽癌筛查和早诊指标。

EBV血清学抗体指标

自2011年起,ELISA法联合检测EBV VCA/IgA、EBNA1/IgA抗体被采用为筛查和早诊鼻咽癌的标准方法。但由于鼻咽癌发病率相对较低,人群筛查试验的研究中显示阳性预测值仍不理想(<5%)。

寻找更加敏感、特异的方法是提高鼻咽癌筛查和早诊效益的关键。

2016年我院曾木圣教授在《肿瘤标靶》(Oncotarget)的研究提出 IgA-gH/gL在鼻咽癌诊断中具有与VCA/IgA相似的灵敏度,并可作为补充指标提高VCA/IgA在鼻咽癌早诊中的检出率。但研究样本量偏少,仍须进行大样本多中心研究以探讨其诊断意义。

EBV DNA载量

2017年,最值得关注的鼻咽癌筛查研究是《新英格兰医学杂志》发表的香港中文大学卢煜明教授等应用血浆EBV DNA作为筛查指标进行鼻咽癌筛查的研究结果。通过对香港地区20174名受试者进行血浆EBV DNA载量连续筛查,两次筛查持续阳性者进行磁共振成像(MRI)与鼻咽镜检查,最终发现34例鼻咽癌患者,71%患者属于早期(Ⅰ、Ⅱ期),阳性预测值为11%。作者认为血浆EBV DNA是可靠的早诊指标,可应用于高发区鼻咽癌人群筛查。但该研究明显的不足是未设立对照组,因此,尚不能说明血浆EBV DNA筛查鼻咽癌的效果是否优于EBV血清学抗体指标。

另外,也有多项研究报道血浆EBV DNA对诊断早期鼻咽癌的敏感度低于80%,不适合做早诊指标。血浆EBV DNA对鼻咽癌早诊和筛查的价值仍值得进一步探讨。另外,有报道鼻咽脱落细胞的EBV DNA载量用于筛查鼻咽癌的灵敏度与特异度均达90%以上,准确度明显高于血浆EBV DNA,并且属于无创性检查。因此,检测鼻咽脱落细胞EBV DNA载量是有价值的新筛查指标。

microRNA与lncRNA

越来越多的研究表明microRNA可作为鼻咽癌诊断、治疗及预后研究的标志物。2015年我院贾卫华教授在Oncotarget上发表研究,通过定量PCR方法在53例鼻咽癌患者与69例对照者中鉴定出差异表达microRNA,进一步在215例患者与209例对照者中验证,得出mir-bart1-5p在鼻咽癌早期诊断中有重要意义。

2016年李(Li)等研究运用原位杂交技术验证了miR-203、miR-199b-5p、miR-4324的低表达在鼻咽癌Ⅰ期诊断中有重要意义。这些研究均表明无创性microRNA检测可作为鼻咽癌早期诊断的重要标志物,为鼻咽癌早筛提供新思路。

研究显示,lncRNA在表观遗传、转录等多方面参与鼻咽癌的形成和发展。lncRNA在鼻咽癌的形成中可发挥致癌作用(H19和lncRNA-ROR)及抑癌作用(lncRNA-LET和LINC00312等)。何(He)等运用定量PCR方法比较鼻咽癌与慢性鼻炎患者、EBV携带者及正常对照lncRNA表达差异,结果显示,MALAT1, AFAP1-AS1和AL359062的联合检测不仅与鼻咽癌分期有关,还可区分鼻咽癌早期患者与其他三种类型人群(AUC分别达0.893、0.877与0.918),提示lncRNA在鼻咽癌早期诊断中的意义。

目前lncRNA在鼻咽癌中作用机制尚未完全明确,对于鼻咽癌早期筛查诊断的意义须深入研究。

甲基化标志物

DNA甲基化作为一种表观遗传修饰在鼻咽癌的发生中也起到了重要作用,因而检测DNA甲基化水平如肿瘤抑癌基因RASSF1A、P16等也可作为一种潜在标志物用于鼻咽癌诊断。

由于单一指标的敏感度和特异度多低于80%,目前研究主要以构建鼻咽癌甲基化谱进行多基因联合分析,可显著提高灵敏度与特异度。

甲基化标志物的另一个特点是稳定性较高,因而,其作为鼻咽癌早期诊断的一种指标也值得深入研究。

鼻咽癌分期研究进展

中山大学肿瘤防治中心  毛燕萍

2016年10月,国际抗癌联盟/美国癌症联合会(UICC/AJCC)推出了第8版肿瘤分期标准,最新版分期标准于2017年1月在临床推广使用。UICC/AJCC分期标准每5~7年更新一次,修订的原则是,对新的诊疗手段及预后影响因素作出反应并加以调整,以适应时代的发展。第8版UICC/AJCC鼻咽癌分期是在原第7版的框架下,根据新的诊疗模式下的循证医学数据修订而成的。其改进之处有以下几方面。

引入分子指标作为分期参考

随着近年来分子诊断水平的发展,将分子指标引入分期系统是第8版分期的亮点之一。

由于绝大部分(约98%)鼻咽癌病理类型为非角化型,并与EBV密切相关,因此,第8版分期认为EBV阳性原发灶不明颈部淋巴结转移癌来源于鼻咽,并将其归为鼻咽癌分期中T0亚组。

进一步规范了分期评估的手段

尽管第7版分期已经确立了MRI检查为鼻咽癌T、N分期的首要影像检查手段和诊断依据,但是对于颈部淋巴结大小的测量仍然采用触诊淋巴结的最大径,存在主观性和不确定性。

第8版N分期中,颈部淋巴结最大径定义为MRI上轴位、矢状位或冠状位任一断面上所测量的最大径。对于融合淋巴结,则测量融合后的整个淋巴结中心所在层面上的最大径。

N分期中纳入颈部淋巴结RTOG分区等新概念

第7版分期采用体表标志来定义颈部淋巴结转移水平,存在主观性,新的分期系统采用了放射肿瘤治疗协作组(RTOG)颈淋巴结分区标准,并在此基础上简化为环状软骨下缘作为分界;如出现颈淋巴结跨区转移,则以淋巴结下缘跨入的分区作为界定N分期的标准。这使得分期很好地适应并结合了现代的治疗模式,具有很高的实用性。

明确了咀嚼肌间隙、椎前肌归属问题

第7版分期咀嚼肌间隙定义为T4,而第8版中将其分为两个层次:一是翼内肌和翼外肌,联同椎前肌一起被定义为鼻咽旁肌肉,并归为T2;二是翼外肌以外的咀嚼肌间隙,定义为T4。

简化了分期

原分期N3a和N3b合并,统一归为N3;将原分期ⅣA期和ⅣB合并,并统一归为ⅣA期,分期得到简化。

总结

多项研究显示,第8版分期较第7版能更好预测预后、指导治疗,但仍存在一些问题。首先,某些修订缺乏有力的循证医学证据。例如,是否所有EBV阳性原发灶不明颈部淋巴结转移癌均来源于鼻咽,文献报道的EBV阳性的头颈部淋巴结上皮瘤样癌可来源于口腔、口咽、唾液腺、鼻腔、喉、下咽等,这些部位的肿瘤均有较高颈部淋巴结转移率;颈椎受侵时,为了避免脊髓超量照射,易导致靶区欠量,是否因此使脊髓受侵的预后比T3其他因素预后差需要进一步数据验证。其次,研究显示,第8版的T2与T3仍无法很好区分开来,建议将T2和T3合并。

此外,基于解剖的分期标准存在一定局限性。例如,同一分期内肿瘤患者尽管治疗方案相似,但临床转归存在较大差异,单纯TNM分期并不能反映不同个体肿瘤生物学异质性。研究发现一些新的标志物有预测预后能力,例如EBV DNA表达水平、miRNA、EBV miRNA、Lactotransferrin、LDH等;鼻咽癌原发灶体积也可反映预后。由于检测试剂或评估手段不统一,这些指标纳入分期系统还须更多研究证实。而可用于多指标联合诊断或预测疾病发病或进展列线图(nomogram),亦被应用于鼻咽癌预后研究,目的是结合第8版分期以外其他预后因素,弥补TNM分期的局限性。

鼻咽癌放疗技术进展

复旦大学附属肿瘤医院  胡超苏 周鑫

胡超苏教授

在已经过去的2017年中,鼻咽癌放射治疗技术的进展涵括了新技术模式的探讨,影像引导放疗新技术及影像组学在放疗中的应用等多个方面。

螺旋断层放疗

螺旋断层放疗(TomoTherapy,HT)被证实在适形性和剂量均一性上均具有明显优势,尤其适用于头颈部肿瘤等复杂计划。然而,鼻咽癌中HT的长期生存预后数据较为有限。

2013年,梁(Leung)等报道HT在鼻咽癌中5年无局部复发生存(LRFS)达97%,Ⅲ级以上口干发生率为0。

今年,杜(Du)等报道了381例HT治疗的鼻咽癌,无论采用同时补量照射(SIB)技术还是常规分割,均显示出优异的剂量优势,Ⅲ级以上近期毒性和远期不良反应发生率均低。

来自泰国的一项纳入100例鼻咽癌HT的研究也报道了类似结论。相对于调强放疗(IMRT)和容积弧形调强放疗(VMAT),陈(Chen)等进一步证实HT在鼻咽癌计划靶体积(PTV)覆盖和正常组织保护上具有卓越的优势,但目前尚无对比HT和IMRT、VMAT的长期生存报道。

MRI和PET/CT图像引导技术

近年来,磁共振成像(MRI)与直线加速器一体化的放疗技术取得重大进展;基于高组织分辨率和计算机实时引导优势,该技术在世界范围内得到迅速推广。但目前相关临床数据仍缺乏。

2017年,陈(Chen)等报道了首项MRI引导放疗应用于13例复发头颈部肿瘤再程放疗的研究,其中就包括4例鼻咽癌患者。研究显示2年LRFS、总生存(OS)和无进展生存(PFS)分别为72%,53%和59%,同时毒性反应较轻,提示其拓展治疗的强大潜力。

随着美国威瑞(ViewRay)和瑞典医科达(Elekta)/荷兰飞利浦(Philips) MRI-Linac为主流的商用系统陆续入驻各大放疗中心,该技术将有望在鼻咽癌实时精确放疗中提供突破性的支持。

此外,基于正电子发射断层扫描(PET/CT)的图像引导技术可以提供肿瘤代谢、乏氧、血管生成等多方面信息,有望指导精确的生物学图像引导放疗。

2017年,刘(Liu)等报道了18氟-脱氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT在Ⅲ~ⅣB期鼻咽癌的应用,其3年无局部失败生存(LFFS)、无远处转移生存(DMFS)、DFS和OS均显著优于CT引导的IMRT。

另一项来自复旦大学的研究则探索了基于18F-FMISO-PET/CT乏氧体积对鼻咽癌实施VMAT加量的可行性。基于PET/CT的生物学引导技术未来尚大有可为。

重离子治疗

上海市质子重离子医院报道了首项针对鼻咽癌碳离子治疗的Ⅰ/Ⅱ期临床试验,该技术的研究目前尚在入组中,其结果将有望带来重离子治疗鼻咽癌的可行性、安全性及疗效等更多信息。日本群马大学重离子治疗中心则分析了对包括鼻咽癌在内的头颈部肿瘤的重离子治疗经验,并针对重离子治疗中的脑干保护和剂量学优化作出了分析。而如何进一步发掘重离子治疗在鼻咽癌中的剂量-生物学效应、最佳给量方式以及成本-效益等,尚有待未来研究加以探索。

鼻咽癌影像组学进展

2017年是放疗领域影像组学飞速发展的一年;借助高通量的临床影像学数据挖掘和分析技术,影像组学在鼻咽癌中的应用也日益增长。来自暨南大学的多项研究探索并验证了基于MRI的影像学数据对Ⅲ~Ⅳ期鼻咽癌放化疗后生存预后的预测作用。基于PET/CT的影像组学疗效预测模型也见诸报道。而吴(Wu)等的研究则通过放疗中每日CT的腮腺参数进行组学分析,提出含鼻咽癌在内的头颈部癌患者发生急性口干的预测模型,并提倡后续自适应放疗。

在不久的将来,影像组学分析将有望从预测走向治疗,引导精准放疗实施,进一步改善肿瘤控制及正常器官保护。

局部晚期鼻咽癌患者

调强放疗时代最佳治疗模式探索

中山大学肿瘤防治中心  马骏  陈雨沛

陈雨沛医生

放疗是初治非转移鼻咽癌治疗的根基,接受单纯放疗的早中期患者5年生存率可高达90%以上。然而,对于局部晚期鼻咽癌患者,虽然调强放疗技术显著改善了局部控制率,该部分患者的远转控制仍不理想,是鼻咽癌治疗失败的主要模式。因此,寻求最佳的放化综合治疗方案以提高局部晚期患者生存是目前的研究热点。

同期放化疗

2015年MAC-NPC协作组在《柳叶刀·肿瘤学》(Lancet Oncol)上发表了一项个体数据荟萃分析,该研究纳入19项临床试验共4806例鼻咽癌患者,协作组发现,在放疗的基础上加用化疗可显著提高局部区域控制率、无进展生存率,并降低远处转移率,并可转化为总生存获益。通过亚组分析,研究者发现化疗带来的获益主要来自同期化疗,而在同期放化疗基础上添加辅助或诱导化疗是否可额外增加获益尚不明确。

为了进一步探究最佳的综合治疗模式,MAC-NPC协作组利用同一批数据进行了一项网状荟萃分析,比较了不同治疗模式间的疗效差异,研究结果于2017年发表在美国《临床肿瘤学杂志》(J Clin Oncol)。在这项网状荟萃分析中,研究者们发现诱导+同期放化疗,单纯同期放化疗,同期放化疗+辅助化疗三者间的疗效并无显著差异。

以上两项目前鼻咽癌中最大型的荟萃分析确定了同期放化疗在局部晚期鼻咽癌中的地位,是目前的治疗根基,最新的美国国立综合癌症网络(NCCN)指南亦推荐“同期放化疗+辅助和(或)诱导化疗”作为局部区域晚期鼻咽癌的标准治疗方案。

虽然以上两项荟萃分析均未发现同期放化疗+辅助和(或)诱导化疗优于单纯同期,但该研究纳入的临床试验并未纳入2013年之后发表的临床试验,在同期放化疗基础上加用诱导化疗或辅助化疗是否能带来获益需要进一步探讨。

辅助化疗

尽管有研究表明同期放化疗加辅助化疗较单纯放疗可带来生存获益,但生存获益更多来自同期放化疗,辅助化疗价值并不确切。

2012年我们中心在Lancet Oncol发表了一项多中心3期临床试验,其结果表明在同期放化疗基础上的3程顺铂联合氟尿嘧啶方案(PF)辅助化疗未能进一步提高疗效,且明显增加3~4级毒副反应。在该研究发表后第二年,美国NCCN指南即把同期+辅助从1类证据降低为2A类证据,而把单纯同期作为2B类证据。无独有偶,在2017年美国临床肿瘤学会(ASCO)上,来自中国香港地区的陈(Chan)教授汇报了一项使用放疗后EBV DNA作为标记物筛选高风险鼻咽癌患者行辅助化疗的研究,该研究发现对于放疗或放化疗后可检测到EBV DNA的鼻咽癌患者,辅助化疗(顺铂+吉西他滨)亦不能改善其生存。

这些研究提示在同期放化疗后添加传统化疗方案的辅助化疗并未能使患者进一步获益,即便使用生物学指标对高危患者进行了筛选。这可能与传统化疗方案毒性太大,患者不能耐受有关。

即便如此,辅助化疗由于可以保证根治性放疗的实施,依然具有重要的意义。来自中国台湾的林进清教授在《国际放射肿瘤生物物理杂志》(Int J Radiat Oncol Biol Phys)及《口腔肿瘤学》(Oral Oncol)发表的两项回顾性研究提示,在高危局部区域晚期鼻咽癌中,放疗后长期口服氟尿嘧啶类抗肿瘤药物有望同时提高患者顺应性并带来生存获益。因此,我们今年新开展了一项纳入全国18个中心的3期临床试验(NCT02958111),目的是研究单药卡培他滨连续服用方案在局部区域晚期鼻咽癌辅助化疗中的可行性及潜在疗效,其结果值得期待。另外,最近火热的免疫治疗在放疗后的应用也具有重大潜力,或可配合放疗的免疫激活作用起到协同作用。

诱导化疗

在局部晚期鼻咽癌中,诱导化疗与同期放化疗的叠加能否带来更多获益亦一直备受关注。诱导化疗主要有以下优点:① 及早杀灭亚临床转移灶;② 减轻肿瘤负荷,同时提高对后续放疗的敏感性;③ 患者一般状况较好,对化疗的耐受性较高。目前已发表的诱导联合同期对比单纯同期的随机对照试验如下表所示。

我们可以看到,2016年之前发表的临床试验可能由于诱导化疗方案的选择、样本量等原因,大部分结果为阴性,诱导加同期化疗组未能显示更多的生存获益。而去年我们发起的一项纳入480例患者的多中心3期临床研究证实,对于局部晚期鼻咽癌患者,多西他赛、顺铂联合氟尿嘧啶方案(TPF方案)的诱导化疗联合同期顺铂放化疗,较同期放化疗可显著降低远转及治疗失败率,同时改善了总生存率。该研究是第一项在局部晚期鼻咽癌中证实诱导化疗联合同期放化疗优于同期放化疗的前瞻性Ⅲ期临床研究。而今年我们中心发表的另一项纳入472例患者的多中心3期临床研究也证实PF方案的诱导化疗联合同期顺铂放化疗,较同期放化疗可显著提高患者的无病生存。在调强时代下,诱导具有的降低远转的优势具有重大应用前景。我们进行的另一项关于多西他赛联合顺铂(GP方案)诱导化疗的多中心3期临床试验已完成入组,其结果将很快发表,这些试验有望改写目前的诊疗规范。

有帮助
期待更新

曾辉 副主任医师

好大夫工作室 肿瘤科

问医生 去挂号

更多文章

鼻咽癌年度进展回顾... 的相关咨询
由于相关规范,IOS用户暂不可在小程序订阅