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曾辉
曾辉 主任医师
武汉市第六医院 肿瘤科

规范治疗幽门螺杆菌感染

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规范治疗幽门螺杆菌感染

我国对幽门螺杆菌(Hp)治疗的共识经历了三次修订,1999年海南会议提出了《我国对Hp若干问题的共识意见-海南共识》;2003年安徽桐城会议提出《第二次全国Hp感染处理共识意见-桐城共识》;2007年庐山会议提出《第三届全国Hp感染处理共识意见(简称庐山共识)》。好大夫工作室肿瘤综合科曾辉武汉市第六医院肿瘤科曾辉


       Hp感染及根除的诊断依据


       Hp感染的诊断标准依据:① 在细菌培养、快速尿素酶试验、尿素呼吸试验、使用单克隆抗体的粪便Hp抗原检测中,任一项阳性者;② 在Hp形态学(涂片、组织学染色或免疫学染色)、免疫学(血清及分泌物抗体检测、粪便Hp抗原检测)、基因检测中任两项阳性者。以上检测若基层无条件开展,可推荐患者至上级医院进行。


       根除Hp感染的判断:① 13C或14C尿素呼气试验阴性者;② 单克隆抗体检测粪便Hp抗原阴性者;③ 基于胃窦和胃体两部位取材的快速尿素酶试验阴性者。推荐首选非侵入技术,在根除治疗结束至少4周后进行。


        Hp根除治疗的适应证


        庐山共识中,Hp根除适应证有所扩展。须注意,胃食管反流病(GERD)不再是Hp根除的适应证。

        必须治疗 ① 消化性溃疡病;② 低度恶性黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤; ③ 早期胃癌术后;④ 慢性胃炎伴萎缩、糜烂。


        支持治疗 ① 慢性胃炎伴消化不良症状;② 计划长期使用或正使用非类固醇类抗炎药(NSAID);③ 有胃癌家族史;④ 不明原因缺铁性贫血(IDA);⑤ 特发性血小板减少性紫癜(ITP);⑥ 其他Hp相关疾病(如淋巴细胞性胃炎、胃增生性息肉、Ménétrier病);⑦ 个人强烈要求治疗者(需要除外报警症状,且年龄在45岁以下,否则需进行内镜检查)。


      治疗方案


       质子泵抑制剂(PPI)三联(PPI+两种抗生素)7天疗法和雷尼替丁枸椽酸铋(RBC)三联疗法(RBC+两种抗生素)作为首选一线治疗方案被推荐,抗生素包括阿莫西林(A)、克拉霉素(C)、甲硝唑(M)、四环素(T)及呋喃唑酮(F)等。甲硝唑耐药率≤40%时, 首先考虑PPI+M+C(A);克拉霉素耐药率≤15%~20%时, 首先考虑PPI+C+A(M)。


       初治方案(一线治疗)


       药物及剂量


       PPI/RBC(标准剂量)+A(1 g)+C(0.5 g)


       PPI/RBC(标准剂量)+M(0.4 g)+C(0.5 g)


       PPI(标准剂量)+B(标准剂量)+A(1 g)+C(0.5 g)


       PPI(标准剂量)+B(标准剂量)+M(0.4 g)+C(0.5 g)


       每天2次×7d


       每天2次×7d


       每天2次×7d


       每天2次×7d


       复治方案(一线治疗)


       PPI(标准剂量)+B(标准剂量)+M(0.4 g)+T(0.75/1 g)


       每天2次×7d


       每天2次×7d


       每天2次×7d


       每天2次×7d


       PPI(标准剂量)+B(标准剂量)+F(0.1 g)+T(0.75/1 g)


       PPI(标准剂量)+B(标准剂量)+F(0.1 g)+A(1 g)


       PPI(标准剂量)+B(标准剂量)+F(0.1 g)+C(0.5 g)


       PPI(标准剂量)+B(标准剂量)+L(0.4 g)+A(1 g)


       每天2次×7d

 

      Hp治疗失败原因分析


       耐药是治疗失败的最主要原因。甲硝唑是一线根除方案中主要的抗生素,其耐药率最高,增加剂量(0.4 tid)有利于降低其耐药率。随着克拉霉素的广泛应用,其耐药率也有上升趋势。在庐山共识中,呋喃唑酮(F)、四环素(T)和喹诺酮类[如左氧氟沙星(L)和莫西沙星]因耐药率低、疗效相对较高,推荐作为初次治疗方案的选择。


       目前,Hp根除适应证掌握不严,抗Hp治疗滥用较为突出。各级医院对Hp根除方案的选择差异较大,许多基层医生采用的根除方案不规范,不能正确联合用药,单一使用抗生素的现象还很普遍,造成Hp耐药的增加并导致治疗失败。


       此外,疗程的长短和基因型的差异也会影响治疗效果。


       治疗建议


       基层临床工作者应做到如下几点:


       •严格掌握Hp根除适应证,选用正规、有效的治疗方案,避免选用耐药率高的抗生素,尤其避免用单一抗生素;


       •在临床上,对一线治疗失败者, 应改用补救疗法或替代方案。最好的补救治疗是成功的首次治疗,因此,首治选用有效的方案至关重要。补救治疗尽量避免使用咪唑类药物,可改用新的药物如呋喃唑酮、左旋氧氟沙星等。


       •由于甲硝唑及克拉霉素两种抗生素容易产生继发性耐药和交叉耐药,如果患者既往曾经用过甲硝唑或克拉霉素,再次治疗时应尽量避免使用。


       •有条件者可在治疗前先作药敏试验,根据试验结果选择有效抗生素。


       •因反复治疗后会使Hp球形变而对抗生素越来越不敏感,对于连续治疗失败者, 共识建议间隔3~6个月之后再行Hp根除治疗。


       发现Hp,通往诺贝尔奖的道路


       澳大利亚病理学医生沃伦(Warren)在慢性胃炎患者的胃窦黏膜组织切片上观察到一种弯曲状细菌,并发现这种细菌邻近的胃黏膜总是有炎症存在,意识到这种细菌和慢性胃炎可能有关。但因与当时医学界的教条不符,他的发现未受到重视。


        1979年


       消化科医生马歇尔(Marshall)“适时”出现在沃伦的身边。他们以100例接受胃镜检查及活检的胃病患者为对象进行研究,证明这种细菌的存在确实与胃炎相关。


       1981年


        Marshall从胃黏膜活检样本中成功培养和分离出了这种细菌。但仍有许多医生不相信这个发现,Marshall的导师告诉他:“你的观点是错的。”为证明其研究的正确性,Marshall和另一位医生莫里斯(Morris)不惜喝下了含有病菌的溶液,造成严重的胃溃疡,后来又迅速治疗成功。


       1982年4月


       Warren和Marshall在《柳叶刀》(lancet)发表《胃炎和溃疡患者胃内未被发现的细菌》,在其中阐述了惊人发现,“在人胃黏膜上皮表面存在一种特殊的细菌,这种细菌存在于几乎所有活跃的慢性胃炎、十二指肠溃疡、胃溃疡患者,可能是这些疾病的重要致病因素”。


       成果一经发表,在国际消化病学界引起了轰动。“无酸无溃疡”的理念被颠覆,消化性溃疡由不可治愈的疾病转变为一种抗生素和其他药物可以治愈的疾病。


       1984年4月5日


       瑞典卡罗林斯卡研究院宣布将2005年度诺贝尔生理学或医学奖授予Warren和Marshall,表彰他们发现了幽门螺杆菌及其在胃炎和胃溃疡等疾病中的作用。


       2005年10月3日


       瑞典卡罗林斯卡研究院宣布将2005年度诺贝尔生理学或医学奖授予Warren和Marshall,表彰他们发现了幽门螺杆菌及其在胃炎和胃溃疡等疾病中的作用。


美国:结合指南,规范Hp感染治疗
            
      2007版美国指南对Hp诊治的推荐       

《世界胃肠病学杂志》特约副主编、美国密歇根大学John Y. Kao博士简要介绍了2007版美国指南对Hp诊断和治疗方案的推荐。
            
      诊断  对于Hp感染可能性较低的人群,尿素酶试验和粪便抗原试验比抗体谱检测更有价值。抗体谱检测可确认感染引起的免疫反应,而尿素酶试验和粪便抗原试验则能够反映是否存在活动性Hp感染。
           
      治疗  Hp根除治疗的适应证包括消化性溃疡病(PUD)、胃黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤(低度)和未检测出的消化不良。常用的Hp一线治疗方案是10~14 d质子泵抑制剂(PPI)+克拉霉素+阿莫西林或甲硝唑治疗;或PPI+铋剂+四环素+甲硝唑。目前世界范围内,PPI+克拉霉素+阿莫西林的一线方案根除率已降至70%~85%,14 d疗程根除率可能优于7 d疗程。

一线治疗和补救治疗策略

前美国胃肠病协会主席、美国密歇根大学William D. Chey教授重点探讨了Hp感染的一线治疗方案和补救治疗。
    
     一线治疗  Chey教授指出,除Kao博士介绍的治疗方案外,一线治疗也可选择四联方案和序贯治疗。较好的一线治疗方案为:10 d疗程的包含铋剂的四联方案——OBMT方案,即奥美拉唑+铋剂+甲硝唑+四环素。最近《The Lancet》发表的一篇欧洲多中心Ⅲ期临床研究比较了四联治疗OBMT方案和三联治疗OAC方案(奥美拉唑+阿奇霉素+克拉霉素)根除Hp的疗效,结果显示,OBMT组治愈率优于OAC组,说明在三联方案疗效不佳时,可选择含铋剂的四联方案。
           
      序贯治疗包括5 d PPI+阿莫西林,然后5 d PPI+克拉霉素+替硝唑。他指出,虽然欧洲临床试验显示10 d序贯治疗具有较好前景,但北美的临床研究没有相似结果,所以尚不能作为标准的一线治疗。
           
      Chey教授介绍了2011年美国消化疾病周(DDW)年会上的一项研究。该项研究在7个拉美国家中入组1500例患者,方案包括OAC(奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素,14 d)、OACM(奥美拉唑+阿莫西林+克拉霉素+甲硝唑,5 d)和序贯治疗(10 d)。结果显示,OAC方案疗效最佳,其无论与OACM还是序贯治疗相比,均有显著性差异(P<0.05)。
            
      补救治疗    铋剂四联治疗是目前难治性Hp感染的最常用补救方案。最近的研究提示,对难治性感染,PPI+左氧氟沙星+阿莫西林10 d联合治疗比铋剂四联方案具有更好的疗效和耐受性,但美国尚无证据支持。近期几项临床研究也比较了以铋剂为基础的补救治疗,如利福布汀(根除率38%~91%)、呋喃唑酮(根除率52%~90%)以及以左氧氟沙星为基础的三联治疗。研究结果提示,虽然在耐受性方面,尚不能确定左氧氟沙星是否优于克拉霉素或甲硝唑,但当不能选择以铋剂或克拉霉素为基础的治疗方案时,临床医生可以选择以左氧氟沙星为基础的三联治疗方案。

中国:耐药情况严重,探索新方案

Hp感染根除失败的最主要原因是其对抗生素的耐药率正逐年上升。南昌大学第一附属医院谢勇教授指出,目前各国报道的克拉霉素原发耐药率为1.0%~41.9%,随着克拉霉素在临床的广泛应用,其耐药率正逐渐增高。我国Hp对克拉霉素耐药率为0~40%;北京地区Hp对克拉霉素的耐药率从1999年的10%上升到2005年的36%,至2007年,耐药率为38.1%;南昌地区在2004~2006年克拉霉素耐药率从8.8%上升到9.4%。
           
      谢教授还指出,Hp对阿莫西林耐药率正在日益升高,南昌地区在2004~2006年,阿莫西林耐药率从4.4%上升到10.4%。除上述药物外,左氧氟沙星、呋喃唑酮等抗生素同样也存在着不同程度的耐药问题。
           
      关于新的治疗方案,谢勇教授介绍了她所在医院开展的工作。吕农华教授等对比了经典序贯疗法与改良序贯疗法对Hp根除率的疗效(方案见表1)。结果显示:改良序贯疗法根除率(B组和C组)均高于95%(96%,96.9%)。Chey教授对改良序贯疗法表示高度关注,他认为,应该开展更大规模研究,讨论这种新方案在其他国家的应用价值。
           
      Chey教授和谢勇教授均强调,临床医生要根据药敏结果,选择当地对治疗有效的药物,即坚持“个体化原则”。

美国: Hp“有好有坏”?
           
     为什么全球一半人口有Hp定植但并不发生胃癌?Hp与宿主的免疫抑制有什么关系?对这些问题,Kao博士带来一些有趣的研究资料。他指出,2008年的一篇文献(Am J G,2008,12:3167)显示,在亚洲地区,Hp根除治疗后,炎症性肠病(IBD)发病率呈现增高趋势。2009年一项荟萃分析也提示,Hp感染者发生IBD的风险低。那么,Hp是不是也有“好坏” 之分?Kao博士等开展的基础研究提示,Hp感染者体内抗炎因子增多,肠系膜淋巴结中IL-10表达增加。Kao博士认为,应对Hp基因型进行研究,区分“好坏”Hp,让“好”Hp能发挥有益作用。

中国:规范治疗和新药研究是重点

Hp感染诊断和治疗的规范化研究

北京大学第三医院周丽雅教授介绍了其主持的“我国Hp感染诊断和治疗的规范化研究”最新成果。这项研究比较了反流性食管炎(RE)、慢性胃炎(CG)、功能性消化不良(FD)和NSAID所致消化性溃疡在Hp感染和根除以及治疗方案方面的研究。
           
      该研究共入组1580例患者,治疗方案选择EAC疗法[埃索美拉唑(E)20 mg Bid、阿莫西林(A)1.0 Bid、克林霉素(C)0.5 Bid,疗程10 d]和序贯疗法[前5 d EA,后5 d ECT(T:四环素),疗程10 d]。结果显示, Hp根除治疗进一步改善了CG、FD患者的临床症状、NSAID患者胃黏膜糜烂、CG患者胃黏膜慢性炎症和炎症活动度。然而在Hp根除率方面,EAC疗法和序贯疗法在各病种和总体上均无显著性差异。

复方枸橼酸铋钾的多中心研究

南京医科大学第一附属医院施瑞华教授介绍了“复方枸橼酸铋钾胶囊根除Hp有效性和安全性的多中心、随机、双盲、阳性药平行对照临床研究”。
            
      疗效和安全性分析  这项研究在全国6个中心进行,共纳入240例慢性胃炎、经胃镜证实为Hp感染阳性患者,年龄18~65岁。试验组(120例)给予复方枸橼酸铋钾胶囊(含枸橼酸铋钾40 mg,盐酸四环素125 mg,甲硝唑125 mg);对照组(120例)给予丽珠胃三联(枸橼酸铋钾/替硝唑/克拉霉素组合包装白色片剂2片);两组在早晚餐前均加服奥美拉唑肠溶胶囊1粒。全部疗程10 d。结果显示,对照组Hp根除率为76.15%,试验组90.09%,后者优于前者(P=0.0028)。此外,在次要指标上,试验组治疗后5 d、10 d、30 d临床症状总分下降值明显优于对照组。在安全性方面,研究期间未发生严重不良事件,治疗组不良事件发生率略高于对照组,但不具统计学意义。
            
      成本-效果分析   据施教授介绍,其研究组还尝试应用药物经济学理论,分析了两种治疗方案的成本-效果比。结果显示,在10 d疗程中,由复方枸橼酸铋钾胶囊联合奥美拉唑治疗Hp方案,与由奥美拉唑、枸橼酸铋钾片/替硝唑片/克拉霉素片组成的治疗方案比较,所耗成本更低,而Hp根除率更高,即更经济有效(见表2)。
           
      施瑞华教授指出,复方枸橼酸铋钾胶囊是一种新三联单胶囊,具有黏膜保护和根治Hp作用,在加拿大地区的临床研究提示,该药是Hp感染的一线治疗药物。在中国地区的多中心临床研究中,该药同样显示了较好的临床疗效,建议临床医生选择其作为根除Hp感染的一线药物。 

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