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曾宇 三甲
曾宇 主任医师
辽宁省肿瘤医院 泌尿外科

浅谈PD-1/PD-L1免疫检查点治疗

最近,PD-1/PDL1治疗正迅猛席卷肿瘤治疗领域,今年诺贝尔医学奖就颁给了两位在此治疗研究方面有突出贡献的科学家。甚至,有人将PD-1/PDL1治疗誉为继化疗与靶向治疗后的第三次肿瘤治疗革命。今天,我们就谈谈PD-1/PDL1免疫治疗。辽宁省肿瘤医院(中国医科大学肿瘤医院)泌尿外科曾宇

PD-1/PDL1治疗正式名称是免疫检查点治疗,是针对人自身抗肿瘤免疫调控的一种治疗方式。免疫调控在人体疾病治疗、防御方面至关重要。其实绝大多数人类已经完全战胜的疾病都和免疫治疗或免疫预防有关,比如天花麻风、结核等。这些烈性传染病肆虐人类几千年,正是人们发明了疫苗,预先调动起了人自身的免疫防御系统,才彻底战胜这些瘟疫。

人免疫系统对肿瘤的防治也至关重要。我们知道,肿瘤是人体正常细胞经过基因突变积累而形成的坏细胞。基因突变是普遍的,细胞癌变也是不可避免的,只要人活得足够长。但大多数人还是不会轻易罹患癌症的,就是因为人们有一个强大的免疫系统,随时随刻地去除可疑的坏细胞。但免疫系统要是被捣乱了,癌细胞就有了很大的生存空间了。比如,PD-1/PD-L1本来是免疫细胞自我调控的一个刹车装置,他只有在免疫细胞完成任务后才启动,阻止免疫杀伤性。而有些肿瘤细胞窃取了这一机制,使免疫细胞永远处于刹车状态,这样肿瘤细胞就可以逃过免疫系统对他的剿灭了。

那么,免疫检查点治疗就是解除PD-1/PD-L1的刹车装置,重启免疫细胞对肿瘤的杀伤力。免疫杀伤力的恢复意义重大,因为它对肿瘤细胞是零容忍,见一个灭一个,这样消灭肿瘤就很彻底。而化疗和靶向治疗都不是定点清除,消灭肿瘤都不彻底,所以才会复发。免疫检查点治疗最著名的案例来自美国前总统卡特,他的黑色素瘤脑转移被彻底治愈。还记得电影《非诚勿扰2》里,孙红雷扮演的李香山患的就是这个病,并最终不治跳海身亡。得黑色素瘤为什么要跳海呢,因为黑色素瘤在当时被称为癌症之王,平均生存期少于半年。所以老卡特以黑色素瘤脑转移被治愈为PD-1/PD-L1治疗代言,能不引起业内轰动吗?

我自己身边也有几个这样的成功例子。我有一个患者两年多前被诊断输尿管癌淋巴结转移,肾上腺转移。这在当时基本宣判不治了。虽然,那时PD-1/PD-L1治疗还没有被批准治疗输尿管癌,但我们从其独特的治疗机理和治疗黑色素瘤的成功经验,判断这种治疗对其他肿瘤包括输尿管癌很可能同样有效。在我的推荐下,那个患者否决了其他五花八门的所谓神奇抗肿瘤疗法,包括后来因“魏则西事件全国下线的肿瘤疫苗治疗,最终选择到海外购买PD-1/PD-L1药物进行试验性治疗。令人欣慰的是,在她治疗的半年里,国外上市的5PD-1/PD-L1药物都相继获批治疗尿路上皮癌(包括输尿管癌)。而她在治疗半年后复查发现,淋巴结转移和肾上腺转移已经消失。目前该患者已经停止治疗接近2年,肿瘤仍处于完全缓解中。她可能是国内最早获益于PD-1/PD-L1治疗的患者之一。我们最近一个治疗成功的病例也是输尿管癌,伴随肾门淋巴结肿大,当时不能做手术。经过几个月的治疗后,肾门淋巴结消失,我们已经对这名患者进行了病肾输尿管切除,斩草除根,力求治愈。目前,两种PD-1/PD-L1药物已在国内上市,价格也远低于国外,越来越多的患者将临床获益。

说完关于PD-1/PD-L1治疗成功的例子,但还需要讲讲存在的问题。这种治疗虽然带来突破性进展,但远没有达到能治愈多数肿瘤的地步。首先,真正受益的只是一部分患者。从国内外的临床研究和我们这两年的经验看,免疫检查点治疗在不同肿瘤中疗效还是差别很大的。比如,尿路上皮癌和肾癌有效率较高,而前列腺癌有效率就很低。而即使在尿路上皮癌和肾癌中,真正完全缓解的比例低于10%,总体受益患者的比例不超过30%。如何筛选潜在获益人群是未来的研究目标。目前结合PD-1/PD-L1免疫组化检测和肿瘤突变负荷(TMB)的基因检测能预测高于50%的治疗敏感性,但仍需要新方法来提高预测效率。其次,免疫检查点治疗本身虽然副作用发生率远低于化疗和靶向治疗,但一旦发生,就来势凶猛,甚至威胁生命。而多数治疗单位对PD-1/PD-L1治疗的经验还非常少,对副作用的应对还不规范、不及时。此外,在一些临床试验中,也发生了肿瘤因治疗而加速进展的病例。所以,免疫检查点治疗虽然给晚期肿瘤患者带来治疗的希望,但也伴随着风险,许多未知因素还有待探索。

曾宇
曾宇 主任医师
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