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张媛 三甲
张媛 副主任医师
北京同仁医院 变态反应(鼻过敏)科

过敏性鼻炎的遗传学研究历史

    早在19世纪5070年代,已有文献粗略报道了过敏反应常发生于同一家庭中,但关于过敏反应的家族聚集倾向以及可能的遗传学基础,较为详尽的报道始于1916CookeVander Veer在《Immunology》杂志发表的一篇长达105页篇幅的文章,在此作者陈述了对504例过敏性疾病个体以及76例正常个体的对照研究结果,并得出过敏反应受单基因控制,且遵循孟德尔常染色体显性方式遗传的结论。在此后的20年间,围绕着单基因假说,众多学者在过敏反应到底遵循常染色体显性遗传还是隐性遗传这个问题上徘徊不定。最终,在19501960年间,大多数学者达成了共识,即过敏反应受多基因控制,并且基因与基因间、基因与环境因素间的相互作用共同决定了疾病的发生,至此,多基因理论逐渐取代了单基因理论。到了上世纪60年代,有两个重要发现极大地加快了变应性疾病遗传学研究的步伐,其一是Ishizaka等学者证明了IgE在人类特应症(atopy)中的作用;其二是McDevitt等学者发现鼠类特异性免疫反应的控制是由与H-2位点相关的免疫反应(immune response, Ir)基因,亦即该种属的主要组织相容性复合体(major histocompatibility complex, MHC)所决定的。IgE以及随后的人类骨髓瘤IgE的发现使得与过敏反应相关的免疫球蛋白和特异性抗体的精确定量成为可能,而动物中多种属Ir基因的发现则为变态反应与人类MHCHLA)相关性的深入研究提供了理论基础。20世纪后叶,随着人类基因组计划的实施,过敏性疾病的分子遗传学研究也进入了高潮阶段,1997年,哮喘遗传学协作研究组(CSGA)应用360个微卫星标记,完成了对三个种族、共140个哮喘家系的基因组扫描工作,将哮喘候选基因粗略定位于5p15 5q23-31 6p23 11p15 12q14-24.2 13q21.3 14q11.2-13 17p11.1 17q11.2 19q1.3 21q212q33。随后,应用基因定位等技术还确认了多个哮喘易感基因(ADAM33PHF11DPP10SETDB2GPRA SPINK5等)以及80余个相关基因,几乎涵盖了人类所有染色体,为哮喘及过敏性疾病的遗传学机制研究带来了曙光。首都医科大学附属北京同仁医院变态反应(鼻过敏)科张媛

过敏性疾病的遗传学研究方法主要采用两大策略,其一是全基因组范围的连锁分析,其二就是候选基因的关联研究。早年涉及AR的连锁分析研究只发现了与AR相关的候选染色体区域,尚未实现候选基因的定位克隆。目前发现的控制AR和过敏性疾病的绝大多数易感基因都是通过候选基因关联研究策略所得,而这种相关性通常是建立在检测影响AR和过敏性炎症或者相关表型的主要通路的一些诸如单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphismsSNPs)等的遗传变异的基础之上。AR的候选基因关联研究已证实与趋化因子及其受体(RANTESEotaxin-3)、白细胞介素及其受体(IL18IL28IL13IL-17AIL-17F)、嗜酸性粒细胞(EPO)、白三烯(LTC4S)、转录因子(FOXP3GATA3)以及其它相关的基因(FcγRIIAIRAK4CD14Ebi3TSLPMRPL4TNF-α)的SNP改变与AR发病相关。

在此值得一提的是,新近开展的全基因组关联研究(Genome wide association study, GWAS)也为过敏性疾病的遗传学研究开辟了新的思路。GWAS是人类基因组计划完成后,实施的一种对复杂性疾病,包括肿瘤、心血管病、糖尿病、肥胖症、精神等疾病的一种成套DNA和全基因组测序和扫描的计划,试图通过测定疾病的基因变异和单核苷酸多态性,建立世界资源共享的相关疾病的基因变异数据库,研究并确定疾病发病易感区域和相关基因,进而寻找疾病的标记物以便未来开展早期诊断和最有效的个体化治疗,开发新药物和新的特异性防治措施。这一计划自2005年实施以来,已经陆续报导和公布了包括视网膜黄斑、乳腺癌、前列腺癌、白血病、冠心病、肥胖症、糖尿病、精神分裂症、风湿性关节炎、银屑病等几十种疾病的GWAS结果。2007年,第一项针对过敏性疾病的GWAS报告了哮喘易感基因ORMDL3,迄今哮喘的GWAS相关报道发现的易感基因超过60个,相关的变异位点超过150个。针对ARGWAS研究目前有两项,一项是关于新加坡中国人ARGWAS研究报告了MRPL4BCAP基因为AR和特应症的候选位点,另外一项针对欧洲人花粉症的Meta分析报告了C11orf30LRRC32为其易感基因。

 

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张媛
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北京同仁医院 变态反应(鼻过敏)科
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