如何选择脉络膜新生血管的治疗方式

脉络膜新生血管（choroidal neovascularization, CNV）是多种病因引起的来源于脉络膜的新生血管形成，因其多发生于黄斑区，常引起患者中心视力下降，甚至导致失明。CNV的形成是一种复杂的涉及到多个步骤的病理过程，它包括血管内皮细胞基底膜降解，内皮细胞增殖迁移，血管管腔的形成，血管基底膜被复，以及周围纤维组织的增生。其发病机制是不同的新生血管生长因子触发的不适当的血管生长，这些新生血管生长因子包括血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、胰岛素样生长因子（IGF）和一些炎性细胞因子等，其中VEGF是CNV形成过程中最为重要的始动因子[1]。CNV的动态演变过程包括初起期、炎症活跃期和炎症退行期，新的药物治疗方法则主要针对新生血管形成因子以及CNV病变过程中的炎症过程，亦即抗新生血管和抗炎症治疗；对于已经产生的CNV，除手术治疗以外，可采用激光光凝、经瞳孔热疗（transpupillary thermotherapy，TTT）、光动力疗法（photodynamic therapy, PDT）等机械或物理封闭新生血管的方法；针对新生血管因子作用于效应细胞的环节，还有阻断生长因子的信号传递系统等方法。此外，尚有数十种正在研究的针对其他非VEGF类新生血管生长因子的药物。面对这些琳琅满目的CNV非手术治疗方法，临床上该如何选择呢？

一、激光治疗
1. 光动力疗法（PDT） PDT治疗CNV的原理是通过静脉注入光敏药物，继而采用特
定波长的非热能激光照射CNV病灶将光敏药物活化，在氧存在的条件下，发生光化学反应产生单线态氧和氧自由基，继而引起免疫反应和CNV内皮细胞破坏，最终发生CNV内血栓形成并阻塞新生血管，从而达到治疗CNV的目的。

近年来使用维速达尔（visudyne）作为光敏剂的PDT在全球范围内已完成数百万例的临床治疗，结果显示PDT对CNV病灶具有明显的治疗效果。国外文献报道的多中心、随机、对照临床实验最新研究结果表明，对于典型性为主型CNV（TAP研究），PDT治疗平均次数为第1年3.5次,第2年2.3次,第3年1.1次,第4年0.4次，第5年0.1次。与基线视力相比,治疗组视力基本维持在原有水平,而未治疗组却明显下降[2]。针对隐匿性CNV和病理性近视合并CNV的另外一项多中心研究（VIP研究）表明，PDT平均治疗次数第1年3.5次,第2年1.9次,第3年0.4次。治疗组的视力基本上与原来的基线重叠,而对照组的视力则明显下降。该研究结论是：治疗组患者3年视力稳定,未见有不安全的事件发生,未见有急性视力损害的报道[3]。
虽然临床应用PDT治疗CNV取得了非常显著的疗效，但由于所用光敏剂Visudyne的价格昂贵，治疗后CNV复发率较高，使国内很多患者不能负担PDT治疗的高额费用，因此大大限制了PDT在国内的推广使用。此外，PDT治疗并未能从根本上终止CNV所导致的视力丧失，治疗后的炎症反应以及由治疗本身所引发的新生血管生长因子的释放均影响了视力预后及CNV复发。因此，如何改善视力预后，降低PDT治疗次数，抑制PDT治疗后炎症反应以及抑制CNV复发是目前临床治疗CNV所面临的问题。

2．经瞳孔热疗（TTT） 采用810nm波长的近红外激光，非特异性地作用于CNV ,使靶组织缓慢升温10℃左右，治疗后CNV内血栓形成以及发生部分或全部CNV闭合，促使出血和渗出的吸收，但同时对周围正常组织也存在一定程度损伤。由于治疗费用低廉，目前仍有很多患者选用。

3. 激光光凝 是利用激光热效应使CNV发生凝固的治疗方法，光凝后可很快使CNV
渗漏中止，因为临床见效快，所以目前仍在临床使用中。由于光凝产生的热效应对视细胞有较强的损伤作用，因此临床上主要用于中心凹外或部分旁中心凹型CNV，对于中心凹下型CNV不宜采用。

二、抗血管生成药物
1．Bevacizumab（Avastin）: 是美国FDA批准的第一个抗VEGF药物，用于结肠直肠癌的治疗。其化学本质是人源化的抗VEGF单克隆抗体。研究表明它可提高湿性年龄相关性黄斑变性患者的视力。最初应用于CNV的治疗采用静脉内注射，研究显示Bevacizumab可通过阻断血管内皮生长因子（VEGF）减少视网膜内异常血管的渗漏。一个18例患者的非对照研究表明，每2周静脉给予bevacizumab 5mg/Kg 共2或3次，结果显示黄斑厚度明显减小并且可以改善视力。在随访6个月有6位患者需要再次治疗，再次治疗后视力和CNV渗漏再次好转[4]。最近的文献有较多报道玻璃体腔内注射Bevacizumab 1.25mg治疗AMD引起的CNV，注射后视网膜厚度明显减低，注射2月后平均视力由20/200提高到20/80，并且未发现药物引起的并发症[5]。由于Bevacizumab眼内注射效果好且药物用量少，有可能使CNV的治疗成本大大降低，但由于目前国际上尚未完成大规模临床多中心试验，使其推广使用受到限制。

2．Ranibizumab （Lucentis）是人源化重组抗VEGF单克隆抗体片段（Fab）部分，是Bevacizumab抗VEGF作用的活性片段，又称为rhuFab, 可结合及阻滞所有检测到的VEGF 异构体，减少血管的渗透性并抑制CNV形成。动物实验表明，该药可以穿透内界膜进入视网膜下间隙，目标为CNV生长处的 VEGF[6]。该药使用方法为玻璃体内注射每4周1次，单用可以治疗所有类型中心凹下CNV,已完成的临床研究证实该药可以使患者恢复部分视力，并且联合PDT可进一步提高疗效，并减少应用PDT的次数。美国FDA2006年6月已批准该药应用于眼内注射治疗。

在使用Ranibizumab治疗AMD微小典型性或隐匿型CNV的MARINA(minimally classic/occult Trial of the anti-VEGF antibody ranibizumab) 多中心临床研究中，患者接受Ranibizumab（0.3或0.5mg）或假注射每月1次持续2年，结果显示Ranibizumab可以稳定或改善95%的湿性AMD患眼的视力，而对照组仅65%稳定或改善了视力[7]。

比较Ranibizumab和PDT治疗AMD典型性为主型CNV的ANCHOR临床研究目前正在进行，初步研究结果表明，Ranibizumab组95%的患者视力损失小于15个字母，而PDT组这一数字仅占64%。Ranibizumab组35.7-40.3%的患者视力增加15个字母以上，而PDT组仅有6%的患者视力提高，并且Ranibizumab组患者视力提高不受病灶大小的影响[7]。可见，Ranibizumab有可能取得超过PDT的临床疗效，尤其在治疗后视力改善方面显示了明显的优势。

目前的问题是Ranibizumab每月一次的眼内注射频度太高，每三个月治疗一次的临床试验正在进行中，初步结果显示仍然有明显的疗效，但不如每月一次的疗效。由于Ranibizumab单次应用价格与PDT接近，国内推广使用将同样受到患者经济承受能力的影响。

3．Pegaptanib（Macugen）是一种特殊的VEGF异构体165（VEGF165）的拮抗剂，为一种化学合成的寡核苷酸序列，对血管内皮生长因子(VEGF)具有高度的亲合力。它能阻止血管生长，抑制新生血管形成,对任何大小和组成的CNV均有治疗作用。2004年12月Pegaptanib被美国FDA批准在临床使用。在II/III期随机对照双盲研究中，pegaptanib（0.3mg）1年后在所有CNV病变亚型中70％患者视力稳定，而安慰剂对照组为55％；2年后，Pegaptanib组59％的患者显示治疗有效，而对照组为45％[8]。由此看出，Pegaptanib的临床研究结果表明该药的主要效用是稳定患者视力，与Ranibizumab和Bevacizumab 能使患者视力改善的结果相比， Pegaptanib显然不如前两者。

4. 角鲨胺(Squalamine) 是一种称为氨基固醇的天然来源药理活性小分子，它是一种强的抗血管生成药，具有独特的多靶的作用机理，阻断一系列血管生长因子(包括血管内皮生长因子)的作用，它具有抑制VEGF、细胞骨架形成等作用，从而导致内皮细胞凋亡和血管退行。在1个40例湿性AMD患者的Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，每4周1次静脉给药，在4个月时改善或稳定了视力[9]。该药正在III期临床评价中。

5. VEGF-Trap 是一种包含两种不同血管内皮生长因子受体胞外结构域的融合蛋白，是一种修饰后的可溶性VEGF受体，由人的Fc段与VEGF受体的受体域相结合制成。它的作用就像一个VEGF分子的受体陷阱，可以有效地阻断新生血管形成。有关其治疗CNV的临床实验正在进行中[10]。

三、皮质类固醇激素
激素治疗CNV的主要药理机制为抗炎作用, 次要机制为抗血管生成作用。包括抑制前列腺素、白三烯等炎症介质的合成和释放，抑制可分泌血管生成因子的炎症细胞的迁移和活化，降低VEGF表达，稳定血-视网膜屏障，促使渗出吸收等。目前文献报道的主要有曲安耐德和乙酸阿奈可他（Retaane）

1. 曲安耐德（triamcinolone acetonide,TA） TA治疗CNV的给药方法为玻璃体内注射，剂量多为4mg，也有报道使用25mg或其他剂量。文献报道玻璃体内注射1-2次在治疗后3、6、和12个月时能增进视力[11]。随机对照研究发现，玻璃体腔内1次注射曲安耐德后在3个月时有明显的抗血管生成作用，但在随诊1年时并没有明显减少严重视力下降的风险。需要注意的是，在3年的随诊过程中，75例治疗组患者中有32例眼压升高（42.7%），其中21例轻度升高（21-24mmHg），9例中度升高（25-40mmHg），2例重度升高（>40mmHg）；而对照组76例中没有中、重度眼压升高。随诊3年时TA治疗组中16例患者需行白内障手术。而对照组只有2例[12]。另外，文献报道TA眼内注射还可增加发生眼内炎的风险。一项回顾性研究表明，在922例患者中有8例眼内炎发生，包括细菌性或无菌性眼内炎[13-15]。鉴于眼内注射TA治疗CNV所面临的这些风险，目前的研究结果提示眼内注射TA不适于单独应用于CNV的治疗，但对如何发挥其重要的治疗作用也应做进一步探讨，例如与其他治疗方法联合应用等。

2. 乙酸阿奈可他（anecortave acetate，商品名Retaane） 是一种注射型皮质类固醇药物，其化学本质为可的松类皮质类固醇，临床前试验显示，它能通过阻滞细胞分裂等过程抑制bFGF、VEGF等新生血管因子诱导的新生血管形成。该药是在眼球后部通过弯曲的套管给药，每6个月1次给药，在后巩膜旁释放。由于不需要刺穿眼球，避免了眼内感染及损伤视网膜的可能。但在临床试验中，Retaane并没有显示出超过PDT的疗效[16]。

四、PDT联合抗血管生成以及抗炎药物治疗CNV的新趋势
CNV的发病机制尚不完全清楚，其新生血管形成涉及血管生成和抗血管生成的对立过程，视力下降的原因也是多因素的，包括新生血管组织、炎症、视网膜水肿、视网膜下液、视网膜下出血等对感光细胞的损害等等。因此，针对某单一因素治疗不能从根本上达到治疗目的。

迄今为止，PDT仍然是治疗CNV的重要方法。随着对PDT治疗CNV研究的不断深入，其基础理论和临床应用均获得了很大发展。作为一种新的疗法，PDT有着良好的应用前景。但目前仍有许多问题亟待解决。例如，虽然PDT可有效地封闭CNV，减轻或终止CNV渗漏，但在治疗同时也使受治疗部位发生明显炎症反应，部分患者甚至发生严重视力下降。另外，在PDT治疗CNV的同时，还可使局部组织VEGF表达增加，推测这也可能是PDT治疗后CNV复发的原因之一。因此，在PDT治疗同时或治疗后如能有效控制局部炎症，降低VEGF的表达，将可能改善PDT治疗CNV的视力预后并延缓CNV复发，从而减少PDT治疗次数。

使用PDT、Pegaptanib和激素在治疗CNV中的作用主要是稳定视力，只有少部分患者治疗后视力得到改善, 而Ranibizumab 和 Bevacizumab则显示出可能使视力提高的功效。由于每种药物的作用机制、给药方式和作用持续时间不同，目前的治疗趋势为综合考虑每种治疗的利弊加以选择或联合应用，以弥补单独使用一种方法的不足，理论上，联合治疗可以从多种机制途径治疗该病。例如，首先采用PDT物理性封闭CNV，然后使用皮质类固醇激素抗炎及减轻血管渗漏，用抗VEGF药物抑制CNV复发。

PDT与眼内注射TA联合治疗CNV的文献报道较多，研究结论证明了治疗的有效性及减少了PDT的治疗次数。联合治疗时机各有不同。眼内注射TA的时机包括PDT治疗前1周、治疗后立即、治疗后12-18hr、治疗后1周或治疗后6周。理论上说，由于PDT治疗后24小时是炎症反应最为明显的时候，在PDT治疗前或治疗后立即注射TA可以最大限度发挥抗炎症作用。其他时间给药则主要利用其抗血管生成作用，延缓CNV的复发。

有关PDT与pegaptanib联合治疗CNV的一项多中心临床研究正在进行，对照组为单独使用pegaptanib眼内注射治疗，目前研究尚未完成。在另一项有关PDT与Ranibizumab的联合治疗CNV的FOCUS (RhuFab V2 ocular treatment combining the use of Visudyne to evaluate safety) 试验中[7]，研究设计为评估单独使用PDT与PDT联合眼内注射Ranibizumab治疗AMD患者中心凹下典型性为主型CNV，随诊1年的结果显示，联合治疗组避免视力下降15个字母的患眼为90.5%，,而PDT组为67.9%，目前还不知道该二者联合治疗是否比单独使用ranibizumab 更好。有关PDT与Retaane联合治疗的II期临床研究也正在进行，结果显示治疗是安全的，但并未显示好于单独使用PDT[16]。其他的一些治疗方案包括抗-VEGF药物与Retaane联合，抗VEGF药物联合抗PDGF（platelet-derived growth factor）药物等等，目前尚无确切研究结论。

综上所述，目前的各种联合治疗方案对AMD的CNV治疗提供了潜在的改善疗效的可能，但迄今为止，还没有多中心、随机、对照临床研究结论证明联合治疗的安全及有效，目前证据提示PDT与其他方法的联合有可能减少PDT再治疗的次数[17]，并且在视力改善上可能好于PDT单独使用，但尚不清楚PDT或其他辅助治疗是否可以加强抗-VEGF药物的作用。未来的趋势可能是多种治疗机制的方法联合应用，以求得最大疗效及最大可能减少治疗的并发症。