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贺宝忠 三甲
贺宝忠 主任医师
大同市第五人民医院 泌尿外科

肾癌治疗进展

【局限性晚期的和转移性肾癌的手术治疗】   在欧盟新发肾癌病例约4000例,死亡率在百分之五十以上。尽管影像学设备的改进和早期发现率的提高,仍然有大量的局部晚期的和转移性肾癌患者。   他们的手术治疗通常比较复杂和具有挑战性。而且很多患者术后出现复发。转移性肾癌不采取手术治疗的话,中位生存期在12月以内,五年生存率低于10%。虽然在1938年第一例报道转移性肾癌在切除肺部转移灶后存活了23年,手术治疗转移灶的益处仍在研究中。    事实上靶向治疗药物对于转移性肾癌具有高效性。但是值得注意的是手术对于转移性灶或者原位复发的病灶其实都是治标不治本。    局部晚期肾癌患者有静脉血栓、临近器官侵及和淋巴结病变以及局限性晚期肾癌复发属于异质性局限性晚期肾癌。约有10%的肾癌患者在肾静脉或者深静脉有癌栓。在手术前做准确的临床分期很关键。最值得依赖的分期手段是增强核磁CT。在超声心动图的帮助下拍出癌栓进入右心房。虽然个别病例报道通过应用酪氨酸激酶抑制剂可以减少癌栓,这种办法只能作为特定病人的一种治疗选择。针对首发肿瘤的手术需要完全去除静脉癌栓。    数据显示手术治疗明显优于非手术治疗。但是预后的显著性与癌栓的程度并不相关。最近一个关于422例pT3b肾癌研究显示癌栓侵及下腔静脉的患者的生存期明显低于癌栓局限于肾静脉的患者。    这表明激进的手术切除可疑淋巴结转移有助于提高患者生存率。但是这仍存在争议。有人证实切除淋巴结可以提高5个月的中位生存期,也有人报道生存期与手术中切除的淋巴结数量有关。但其他的报道没有证实切除淋巴结对改善生存期有益。    唯一的一个随机化前瞻性研究是由欧洲癌症研究治疗中心组织的。772名临床分期T1-3N0M0的患者被随机分为淋巴结清扫肾切除和单纯肾切除组。结果显示两组生存率没有显著差异。    转移性肾癌    转型性肾癌经常转移至肺,其实是肝、骨和中枢神经系统。之前的临床基于细胞因子的治疗有效性研究证实了临床预后与局限性转移之间具有强相关性,骨和肝的转移预示着预后不良。    肺转移的切除    有三分之一的肾癌患者在初次确诊的时就有肺转移,并且有30-50%的患者在随访中出现肺转移。五年和十年生存率在完全切除肺转移的患者分别是36%和26%,而在没有完全切除肺转移的患者中是13%和7%。在多变量分析中,在有独立转移病灶的状况下,进行肾切除后,无症状期可以超过36个月。pfannschmidt等报道,五年生存率在完全切除的患者是42%,而在非完全切除的患者是22%。肺转移切除对预后具有明显的影响。    相应的,Cerfolio等证实,肺转移灶的数量,即术中发现的淋巴转移的数量,无论是在完全清扫还是非完全清扫都是独立预后影响因素。Murphy等发现,在术前CT中发现两到三个肺转移灶有80%的机会进行完全清扫,当转移灶达到六个或六个以上时,这样几率降到20%。但是根据术前影像学分层存在问题,因为CT的误诊率高达35%。    骨转移的切除    骨转移在转移性肾癌的患者中的发生率是16-31%。患者采用非手术治疗的中位生存期是12-22个月,一年和五年的生存率是41%和15%。骨转移灶的切除时一个有效的解除患者痛苦的对症治疗。    这仍存在争议,就是对于切除骨转移灶是否能够到达治愈性效果。Althausen等报道,在38例肾癌骨转移的患者中术后5年生存率55%,十年生存率39%。这证实了与切除肺转移灶的结果类似,骨转移灶的切除同意可以改善生存率。与传统疗法相比手术的中位生存期是36个月,而非手术患者中位生存期是20个月。    肝转移的切除    肝转移占肾癌发生率的8%-30%。与单独肺转移相比,肝转移代表了更晚的肿瘤分期和不良预后。对于局限性病灶的治疗,射频消融、冷冻疗法和对症手术切除应用非常少,因为只有2%-4%的患者适合这些治疗。    目前最大规模的研究纳入了31例肾癌转移患者,证实完全切除肝内转移由于细胞因子治疗等疗法。这些结果证明手术切除肝转移灶可以改善患者生存率。手术切除肝转移灶可以作为治疗的一种选择,尤其是当肝是唯一转移灶时,虽然患者预后仍然很差。    脑转移的切除    肾癌脑转移的患者约占转移性肾癌发病率的2%-10%。脑转移的患者通常伴随着肺转移,单纯脑转移的患者只有不到四分之一。因为发生率较低,所以MRI和CT只在对症检查时才使用。脑转移的患者平均生存时间只有三个月。 脑转移的最佳方式仍在讨论中,因为更多的治疗方式正在成为可能。目前的随机化研究证实,单纯脑转移的患者联合应用手术和放疗与单独应用任何一种疗法相比是更为有效的疗法。小脑受侵的中位生存期只有三个月,而且预示着最坏的预后。Shibui等联合应用手术和放疗,证实是最有效的疗法,中位生存期是21个月。    完全手术切除    目前的数据显示,患者可能从任何器官转移灶的完全切除中获益。益处甚至大于最新的靶向治疗。虽然大多数病例没有得到有效的治疗,但手术至少改善患者生活质量和预期寿命。因此,任何时候患者适合手术治疗并且转移灶有切除的可能的情况下,一定要考虑手术。 【腹腔镜在姑息性肾切除术中的局限性】    过去二十年,在欧洲和北美肾癌的发病率以每年2%的速度增长。这主要由于现代腹部影像学技术对于小的局限性的无症状的肾癌的检出率增高。    姑息性肾切除的评估    目前对于局限性肾癌的金标准是手术切除肿瘤,有各种办法保护残余肾的肾功能。姑息性肾切除的概念最初应用于解剖或者功能上的单肾患者,或者多发的双肾肿瘤或遗传性肾癌构成对侧肾发生肿瘤的几率很高。    但是近些年,越来越多的临床研究证明对于单侧局限性肾癌对侧肾健康的患者,肾肿瘤手术被滥用于肾部分切。事实上,从肿瘤角度看,EORTC随机化三期30904研究和一些大型的回顾性非随机的研究进行了肾部分切除和根治性切除的临床预后的对比。现在已经有有力的证据证明,姑息性肾肿瘤切除可以很好的保护肾功能,并且一些研究表明与肾根治性切除相比肾部分切的一般健康状况更好,生存期更长。    目前姑息性肾切除大多数长期随访的的证据基于开放性肾部分切除术,开放性肾部分切除术在世界范围内仍是最常用的手术方法。但是微创手段包括腹腔镜和机器人辅助手术在过去十年得到了广泛传播。    腹腔镜肾部分切    根据EAU指南,腹腔镜肾部分切除术是有经验的医生对于开放性手术的一种替代手术。通过腹膜或者后腹膜入路找到肿瘤和进行手术。目前,已有非随机对照试验把腹腔镜手术与其他姑息性肾切除手术方式进行对比。结论是腹腔镜手术必须根据具体的病例进行。    各种姑息性肾部分切除术之间准确的协调是非常困难的,因为最初的应用新技术通常基于较小的、外生性和外围的肿瘤,所以在大部分腹腔镜切除的肿瘤于开放性手术较小而且复杂性较低。解剖分类系统最近应用于评估姑息性肾切除手术的复杂性,但是不行的这些工具在大部分报道中都不可行。    肿瘤结果    有着这些局限性,一些作者证实了腹腔镜手术与开放性手术具有相似的效果。Lane和Gill经过4年和5-7年的随访对比了腹腔镜和开放性手术结果。腹腔镜和开放性手术的7年总体生存率和无转移生存率分别是83-98%和84-97%。    一个多变量分析证明手术方法不是独立的预后因子。Permpongkosol等对85例腹腔镜手术患者和58例开放性手术患者进行了一个平均随访期为40.4个月的随访。5年无症状生存率和精算生存率是98%和96%,腹腔镜手术的患者与开放性手术患者相比没有显著性差别,切缘阳性率也没有差别。美国和欧洲17个研究中心的调查发现,在855例腹腔镜手术中有21例切缘阳性。    围手术期结果    如果对比腹腔镜手术和开放性手术的控瘤结果,腹腔镜手术具有所有传统的微创手术的优点。最大样本量的对比腹腔镜和开放性手术的围手术期的研究报道了771例患者行腹腔镜手术,1028例患者行开放性手术。虽然开放性手术患者有肿瘤更大、诊断时就出现症状、肾功能损伤、单肾肿瘤和中心局限性肿瘤等更高的风险,腹腔镜与开放性手术相比被发现具有显著的手术时间短术中出血少和住院时间短等优点。Marzlek等报道了近似的结果。    局限性    姑息性肾切除的局限性在哪?主要问题在于腹腔镜手术本质上与技术难度相关,腹腔镜手术要求有准确切除肿瘤的高超的技术,尤其是止血和实质重建。总之,腹腔镜手术被证实并发症率高和后续的处理。    在Gill的对比试验中,腹腔镜手术后的围手术期的出血显著性的高于开放性手术。Marszalek等同样发现腹腔镜手术的并发症和并发症需要再干预很常见。对于术者来说,腹腔镜手术主要的挑战是在缺血期要用最短的时间进行准确的缝合。事实上,温缺血时间代表了姑息性肾切除后肾功能最重要的手术相关指标。在Gill的多中心研究中,平均温缺血时间是开放性手术30.7分钟,腹腔镜手术20.1分钟。Lane等在肿瘤小于7cm的单肾患者中比较腹腔镜和开放性手术。温缺血时间长了9分钟,围手术期的并发症在腹腔镜高了2.54倍,而且有相当多的患者需要术后短暂透析和终生透析。    技术改进减少温缺血时间    因为肾部分切后的肾缺血性损伤只是部分可逆转并且每一分钟都意味着保护了一部分肾功能,因此几种技术改进试图减少腹腔镜手术的温缺血时间。一些作者报道了“早期不夹闭技术”,这意味着肾脐只在肿瘤切除和第一针缝合开始的时候夹闭。    部分肾切除的所有保证实质止血的后续缝合和肾盂肾盏的修复都是在粉盒血管的灌注下进行。Gill对于这项技术改进的经验是,语序有更短的温缺血时间和除肿瘤复杂性以外的显著地低围手术期和泌尿的并发症。更短的温缺血时间造成更好的肾功能预后以及比以前更好的肾小球滤过率。    最忌,同一个作者引入了零缺血腹腔镜概念,一种即使在复杂的肿瘤状况下也不需要夹闭肾脐的腹腔镜技术。这种新技术包括分离和高选择性的采用神经外科micro-bulldog夹控制给肿瘤供血的肾动脉分支解剖显微切割概念和辅助的短暂降低血压。    目前的腹腔镜手术的证据和指标    总之,虽然选择患者的偏差存在于所有的研究中,熟练的腹腔镜术者在处理小肾癌时能够达到与开放性手术相同的效果。一系列的研究表明腹腔镜手术对大一些的肿瘤T1b、中心性和较为复杂的肿瘤同样便捷。腹腔镜技术的挑战是并发症显著和温缺血时间较长。但是温缺血时间可以通过现代技术的改进弥补。    但是我们必须知道到,目前可以找的关于腹腔镜的报道主要来自于拥有高水平的腹腔镜技术和大量病源的世界一流中心,因此不可能普及。全球广泛的腹腔镜姑息性肾切除的普及受限于费用和相应的长期的学习曲线。事实上,显著的减少腹腔镜的并发症需要做200例以上。并且,减少温缺血时间新技术已经出现令人鼓舞的结果,但是极具难度以及它的便捷性在新手很难达到。    总之,腹腔镜姑息性肾切除的局限性在于每个术者的腹腔镜经验和技能。目前,开放性手术仍具有不可替代优势。相应的,这些难题可以在有选择性、专业的和病源多的中心克服。当不能采用腹腔镜手术时,姑息性肾切除可以采用开放性手术。    机器人辅助的肾部分切    机器人手术的出现是微创姑息性肾部分切除术的一个拓展。机器人辅助的肾部分切提供放大的立体的视野和机器人装置的精确控制。机器人辅助的肾部分切减少了肿瘤切除的技术和腹腔镜肾实质重建的难度,并且潜在的超越了腹腔镜手术的局限性,从而在微创方面保持了它的优势。    最近发表的一篇关于机器人辅助的肾部分切与腹腔镜相比较的系统性综述和meta分析表明,这两项技术在手术时间、术中失血、住院时间、并发症、转变率和阳性切缘率方面没有显著区别。重要的是机器人辅助的肾部分切达到了显著减少的温缺血时间,因此可以更好的保护肾功能。机器人辅助的肾部分切与腹腔镜相比拥有较短的学习曲线。事实上,机器人辅助的肾部分切的术者可以在相当短的时间内达到温缺血时间<20min,安慰时间<100min,有限的术中失血和可以接受的并发症发生率。    虽然机器人辅助的肾部分切的报道的经验非常优秀,但控瘤记过仍然没有成熟,并且其可行性仍有待于大规模的长期的随访证实。机器人辅助的肾部分切的主要劣势在于费用,在大多数国家目前关注于医疗预算的情况不可能进行广泛传播。    但是通过之前的费用分析和长期随访,机器人辅助的肾 部分切已经克服了腹腔镜手术进行姑息性肾部分切除的局限性,并且随着时间和经验的增长而逐渐普及。大同市第五人民医院泌尿外科贺宝忠

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