早期乳腺癌内分泌治疗

从他莫昔芬到芳香化酶抑制剂

乳腺癌的激素治疗最早可以追溯到1896年乔治·贝特逊（George Beatson）通过切除卵巢使乳腺肿物缩小，1971年雌激素受体抑制剂和1973年AI的出现才真正开始了乳腺癌的内分泌治疗时代。第一代AI因副作用较大，且使用不方便，目前已经被淘汰；第二代AI虽然副作用减小，但疗效并不优于他莫昔芬，也已不再使用。因此直到2001年，他莫昔芬一直是内分泌治疗的“金标准”。近年来逐步开发出来的第三代AI类药物，能高度选择性地抑制芳香化酶，特异性强，同时副作用也明显减小，为患者提供了更多、更好的选择。

目前关于AI的临床研究很多，但每项研究的设计不尽相同，为临床医生在治疗中选择治疗方案造成很大困惑。目前乳腺癌患者AI治疗的主要问题在于采用何种治疗方案，是初始即采用依西美坦治疗还是他莫昔芬/依西美坦序贯治疗，如果采用序贯治疗，什么时候换用依西美坦治疗？应重视从更全面、更个体化的角度，从循证证据中为患者选择适合的AI。NCCN乳腺癌临床实践指南（中文版）对方案选择的建议为：“最适合的AI应该是其相关临床试验与目前临床情况最接近的那个。”

芳香化酶抑制剂临床研究解析

AI方面的Ⅲ期临床试验主要分为3种，起始方案（upfront）、后续强化方案（extend）、转换方案（switch）和序贯方案（sequence）（图1）。起始方案试验的设计为直接比较他莫昔芬和AI单药治疗5年的疗效及安全性，如ATAC研究、BIG 1-98研究和TEAM研究，纳入的患者在随机分组前未接受内分泌治疗。后续强化方案试验的设计为，患者接受他莫昔芬5年治疗后，继续接受5年AI治疗，观察能否降低复发率，如MA-17研究、NSABP B-33研究，患者入组时已接受5年的他莫昔芬治疗，然后随机分为AI组和安慰剂组。转换方案的试验组患者均为已接受他莫昔芬治疗2~3年后改为AI治疗，对照组患者连续接受5年他莫昔芬治疗，如IES031研究。序贯方案试验组患者初始接受他莫昔芬治疗，并按计划于2年后序贯AI继续治疗，对照组维持5年他莫昔芬治疗，如ABCSG-8及BIG1-98研究。

不同于西方国家，我国乳腺癌患者中绝经前发病的比例很高，达60%左右。因此，临床医生面对的很多是在接受他莫昔芬治疗期间进入绝经期的患者，此时需要考虑是否转换AI治疗。在选择所遵循的循证医学证据时，应在探讨不同研究间具体数字结果之前，首先判断所选取的临床研究是否与患者临床情况相同，为患者选择与其最相符的临床证据，制定更严谨的个性化治疗方案。通过对上述各项研究的分析不难发现，IES031研究是最符合我国临床实践的临床研究之一。

IES031研究解读

IES031研究是一项随机、双盲、对照试验，共纳入4724例绝经期雌激素受体阳性或未知的乳腺癌患者，所有患者入组前已接受了2~3年的他莫昔芬治疗。患者被随机分为依西美坦组（2352例）和他莫昔芬组（2372例）继续内分泌治疗满5年。主要终点为治疗结束时的无病生存率（DFS），次要终点为总生存率（OS）。

IES031 研究有两个突出特点值得注意，一是此研究的随机点设计，选取了已在服用他莫昔芬的患者为研究对象，恰好切合了中国大量在服他莫昔芬患者循证治疗的需要；二是试验方案仅要求随机时患者为绝经后，但在患者发病时允许是绝经前或绝经后状态。

研究结果表明，依西美坦组DFS显著高于他莫昔芬组（HR=0.76，95%可信区间 0.66~0.88，P=0.0001）。在总生存率方面，最初的统计显示与他莫昔芬相比，应用依西美坦治疗相对危险下降15%，但缺乏显著性（P=0.08）。而排除122例雌激素受体阴性患者的校正分析显示，与他莫昔芬相比，应用依西美坦治疗总生存率显著升高（P=0.05），相对危险下降17%。

ESMO 2009年会上最新公布的IES031研究随访91个月的数据，结果显示与他莫昔芬组相比，换用依西美坦不仅可显著改善DFS和降低局部和远处复发风险，更值得关注的是，显著增加了ER阳性/不明患者的OS（HR=0.83，95%可信区间 0.69~0.99，P=0.04）。到目前为止，IES研究是唯一证实AI治疗有OS获益的大型国际多中心Ⅲ期临床研究。

图1 目前主要的内分泌辅助治疗的大型Ⅲ期临床研究概览

图2 他莫昔芬组患者转为依西美坦治疗情况

TEAM研究解读

TEAM研究是一项比较他莫昔芬和依西美坦治疗绝经后激素受体阳性乳腺癌患者疗效和安全性的多中心、随机、开放大型临床研究，共纳入9775例患者。该研究在美国、荷兰、比利时、法国、英国、爱尔兰、希腊、德国和日本等9个国家进行，其的19项前瞻性亚研究也同时开展，是目前全球最大规模的乳腺癌内分泌治疗临床研究。

研究最初设计的主要终点为5年的DFS，但2004年IES结果证实他莫昔芬治疗2~3年后改为依西美坦治疗，可显著改善患者DFS，显著降低对侧乳腺癌危险。出于伦理和医学考虑，全球指导委员会决定对TEAM研究进行调整，为他莫昔芬组患者在治疗2.5～3年后换用依西美坦，同时研究主要终点也改为2.75年时DFS和5年时DFS。

TEAM研究随访2.75年的结果显示，依西美坦与他莫昔芬相比可使复发和远处转移的风险显著降低，但DFS风险的降低无显著性（P=0.12）。经过对数据的分析发现，在2.5年时，他莫昔芬组已有754例患者转为依西美坦治疗，到2.75年进行ITT分析时，这一数字已达到2117例，使ITT结果受到较大影响（图2）。而且在ITT人群中有96例患者（他莫昔芬组51例，依西美坦组45例）仅签署了意向协议而没有接受任何治疗，除去此96例患者数据再次分析后结果显示，DFS风险显著降低（P=0.022）。

生物标记物在AI治疗应用的研究

ER和PR的表达情况是乳腺癌重要的预后因素，PR阳性患者他莫昔芬治疗疗效更好。但对AI治疗来说，无论PR的表达情况如何，使用依西美坦均可受益，PR表达状态不是选择依西美坦或他莫昔芬的预测因素。

EMSO 2009年会上首次公布的TEAM研究中ER、PR表达的病理学研究结果。定量研究发现ER和PR的表达量与复发风险呈负相关，综合其他危险因素（淋巴结转移、肿瘤大小、组织学分级和年龄）共同分析的结果同样提示，ER和PR表达增加，2.75年时复发比例下降。因此ER、PR表达情况是乳腺癌复发独立的危险因素。

分析总复发危险与治疗组关系时发现，对于低危患者，使用依西美坦治疗每200例患者，比他莫昔芬多治疗减少1例复发，而使用依西美坦治疗每20例高危患者患者，即能多减少1例复发，在高危患者使用依西美坦治疗患者受益更多。因此，ER和PR表达情况的定量分析结果可以作为选择使用AI治疗时机的参考因素。更多的关于Ki67、HER2等分子标记物的TEAM研究结果将在2009年SABCS上公布。